Ulja s esterima lijepo opuštaju, ali ovaj poetski nivo ulja s metoksifenolima odrađuju s kirurškom snagom. Opuštaju i mišićja probavnog i dišnog sustava i za to se koriste već jako dugo. Mali su saveznik i masera i oralnih pripravaka. Onda nas iznenade i svojim djelovanjem na hormonski sustav. Neka od eteričnih ulja iz ove klase postala su sinonim štetnosti, a neka su postala sinonim sirovine za narkomafiju. Rijetko koja skupina spojeva ima priču prožetu s toliko dramaturgije.
Metoksifenoli su grupa spojeva, metilnih etera fenola. Za razliku od običnih fenola, zamjena vodika s metilnom skupinom ima velike posljedice. Vodik u fenolnoj skupini se ponaša poput kiseline i daje mu, između ostalog, i svojstva iritativnosti, baš kao i svojstvo antimikrobnog djelovanja. 
Kako ovdje tog vodika nema, općenito su metoksifenoli manje iritativni, ali i slabijeg antimikrobnog učinka. Dva najpoznatija metoksifenola su estragol (metil-kavikol), koji se nalazi u eteričnom ulju bosiljka i estragona kemotip metil-kavikol te E-anetol kojim su bogata eterična ulja komorača i anisa. Zanimljivo, klasi ovih spojeva pripadaju molekule koje su poznate kao enfant terrible među molekulama eteričnih ulja. To je β-asaron iz jednog kemotipa iđirota, safrol iz sasafrasa (Sassafras albidum) i vrste Cinnamomum parthenoxylon te apiol iz eteričnog ulja peršina, o kojima će biti riječ kasnije u tekstu.
Zloupotreba metoksifenola
Možda je neobično zašto počinjem objašnjavati prvo negativni kontekst, ali je i to problem koji se u svijetu eteričnih ulja svakodnevno susreće. Naime, safrol je ishodni spoj (sirovina) u kemijskoj sintezi nekih pesticida i mirisa za parfemsku industriju, ali se koristi i za ilegalnu proizvodnju 3,4-metilen-dioksi-N-metil-amfetamina (MDMA), poznatijem kao droga ecstasy. Osim njega, iz safrola se sintetiziraju i druge dvije droge, 3,4-metilen-dioksi-amfetamin (MDA, “Sass” ili “Mendy”) i 3,4-metilen-dioksi-N-etil-amfetamin (MDEA, “Eve”). I SAD i Europska unija zaštitile su i stavile pod kontrolu promet safrolom i eteričnim uljima bogatim safrolom, stoga narko karteli ilegalno sijeku ugrožene šume vrste Cinnamomum parthenoxylon te iz korijena destiliraju ulje iznimno bogato safrolom koje završava u ilegalnoj proizvodnji ove droge. Zbog toga nestaju ugrožena staništa ove vrste, a ovo sve potvrđuje koliko su ljudi spremni ne samo zloupotrijebiti prirodu, već i ugroziti cijele biljne vrste. Siromašna radna snaga koju upošljavaju narko-karteli u proizvodnji je druga strana zločina: safrol, pogotovo u toj količini koja se dobiva u ilegalnoj proizvodnji, snažan je kancerogeni spoj i životni vijek takvih radnika je očekivano smanjen.
E-anetol, naširoko dostupan kemijski spoj te se eterična ulja koja ga sadrže prodaju bez veće restrikcije, ishodni je spoj za p-metoksiamfetamin (PMA, “Death”, “Pink ecstasy”) koji je “jeftina” zamjena za druge droge poput ecstasya ili LSD-a.
Ovo je i poruka distributerima eteričnih ulja neka pripaze kada nepoznate osobe zatraže veće količine eteričnih ulja, ne samo sasfrasa i drugih safrolom bogatih ulja, nego čak i komorača, anisa te sintetskog E-anetola.
Spazmolitičko djelovanje
Eterična ulja bogata E-anetolom i estragolom u aromaterapiji se koriste uglavnom kao spazmolitici. Same droge stoljećima se koriste kod tegoba pribavnog sustava upravo kao spazmolitici. Reiter et al. komparirali su spazmolitičke efekte nekoliko biljnih vrsta na izoliranom mišićju traheja (dušnica) i tankog crijeva te utvrđuju da je anetol zadužen za spazmolitički efekt eteričnog ulja komorača u ovakvim predkliničkim modelima. Saleh et al. (Pharm Pharmacol Lett 2005;6(1):5-7.) istraživali su mehanizam spazmolitičkog djelovanja i otkrili da E-anetol usporava oslobađanje kalcija iz unutarstaničnih depoa, koji je potreban za kontrakciju mišića. Sve to opravdava upotrebu eterična ulja bogatih anetolom kod probavnih tegoba.
Zanimljivo, u aromaterapiji se metoksifenoli E-anetol i metil-kavikol smatraju kao najsnažniji spazmolitici. U predkliničkim istraživanjima E-anetol, odnosno eterično ulje anisa bogato E-anetolom djeluje snažno antikonvulzivno, što su pred više od 10 godina objavili Porugholami et al. Istraživači su započeli ovakva istraživanja na temelju etnobotaničke upotrebe anisa. Ovakvo antikonvulzivno djelovanje treba uzeti s oprezom, jer su, primjerice, Janahmadi et al. objavili kako eterično ulje anisa može izazvati hiperekscitabilnost (“spontano opaljivanje”) u modelima epilepsije, stoga pozivaju na razum oko njegove primjene. Time ostaje činjenica da je glavna vrijednost droga s anetolom upravo kao spazmolitika mišića probavnog i dišnog sustava.
Siqueira et al. objavili su kako i estragol i E-anetol izazivaju pad tlaka (hipotenziju) i smanjenje broja otkucaja srca (bradikardiju) te da je vjerojatni mehanizam djelovanja posredovan barem djelomično TRPV1 (transient receptor potential) receptorom. Ovakav mehanizam djelovanja objašnjava zašto su ulja bogata estragolom i E-anetolom vrlo rado korištena ulja u armamsažama kao spazmolitici i sredstva za opuštanje.
Djelovanje na dišni sustav
Tradicionalna medicina stoljećima koristi anis i komorač kao ekspektoranse, odnosno kao sredstva za olakšavanje iskašljavanja. Povoljno djelovanje na kašalj počiva na dva mehanizma djelovanja. Prvi je spazmolitičko djelovanje na glatko mišićje bronha. Zbog toga djelovanja, olakšava se disanje i smanjuje spazam izazvan kašljem. Boskabady et al.pokazali su da mehanizam spazmolitičkog djelovanja na glatko mišićje traheja ovisi više o kalijevim kanalima, a ne djelovanju na kalcij kao što su pokazali Saleh et al. Isti autor objavio je kako je i drugi mehanizam djelovanja, preko muskarinskih receptora, još jedan od bitnih mehanizama djelovanja. Drugi mehanizam je pojačanje funkcije cilijarnog epitela koji se zadužen da spontnom aktivnosti izbacuje višak sluzi iz dišnog sustava. Još 1953. godine Van Dongen et al. (Arch Int Pharmacodyn 1953; 93:261-76) objavljuju kako E-anetol djeluje tako da potiče funkciju cilijarnog epitela i time omogućuje izbacivanje viška sluzi. Od tuda i primjena “bronhi” bombona i sličnih koji su krajem XIX. i početkom XX. stoljeća imali medicinsku namjenu. Stoga su eterična ulja bogata anetolom često ugrađena u sirupe za kašalj. Direktni molekularni mehanizam djelovanja ostaje još uvijek je nejasan.
Estrogena aktivnost
Neke biljke bogate E-anetolom tradicionalno se koriste kod menstrualnih tegoba i poremećeja menstrualnog ciklusa, a takva praksa je uobičajena i u aromaterapiji. Tradicionalna uporaba uvijek potakne znanstvenike na podrobnije istraživanje mehanizam djelovanja. Tabanca et al. su istraživali u tzv. yeast two hybrid sustavu koliko E-anetol doista djeluje putem estrogenih receptora. Dokazali su da E-anetol doista i ima takav molekularni mehanizam djelovanja. Dhar je objavio kako E-anetol ne djeluje na druge receptore za spolne hormone, poput progesteronskih i androgenih. No, tradicionalna uporaba nije potaknula znatnija klinička istraživanja, vjerojatno i zbog “natrpanosti” područja drugim prirodnim spojevima koji djeluju estrogeno, poput izoflavona iz soje i crvene djeteline. Nadihi et al. (Effect of Anise extract on hot flush of menopause. Pajoohandeh. 2008;13(3):167–173.) objavili su samo jednu kliničku studiju uspješne upotrebe anisa kod menopauzalnih tegoba. Ipak, treba imati na umu ovaj potencijal, jer u aromaterapiji se često koristi sinergijski učinak biljnih bogatih γ-linolenskom kiselinom (noćurak, boražina) ulja bogatih E-anetolom.
Toksični učinci
U klasu metoksifenola pripadaju notorno ozloglašene molekule zbog kojih u potpunosti izbjegavamo ulja s nekim metoksifenolima. Apiol, odnosno eterično ulje sjemenki bogata apiolom, koristila su se krajem XIX. i početkom XX. stoljeća kod amenoreje, izostanka menstruacije.
Koristila su se i kao sredstvo za izazivanje abortusa, pogotovo u doba kada je abortus u većini europskih zemalja bio ilegalan. Nažalost, to je imalo i opasne posljedice. Apiol oštećuje bubrege i jetra te su često trudnice umirale nakon ovakvih zahvata zbog zatajenja bubrega. Safrol iz eteričnog ulja sasafrasa i Cinnamomum parthenoxylon, te β-asaron iz eteričnog ulja podanka azijskih podvrsta iđirota (Acorus calamus) djeluju kancerogeno. Koji je mehanizam djelovanja? Shen et al. dokazali su zajedno s nekim drugim grupama autora kako su kancerogene jer se njihovi metaboliti koji nastaju u jetri, pogotovo safrol 2′, 3′ oksid, vežu za DNA. Vezanjem za DNA nastaju oštećenja DNA koju organizam ne može više ispraviti i takvo djelovanje naziva se genotoksično. Puno puta ovo dovodi do smrti stanice koja ne može funkcionirati s oštećenom DNA, ali ponekad dovodi do stvaranja tumora, jer oštećenja DNA se dovode u direktnu vezu s mogućnosti nastanka tumora. Unger et al. dokazali su da su α-asaron i β-asaron genotoksične molekule te potvrdili ranija opažanja na glodavcima. Takvo djelovanje β-asaron pokazuje nakon procesa metaboliziranja u jetri.
I dok su eterična ulja sasfrasa i iđirota rijetko korištena u aromaterapiji, puno više rasprava je izazvalo ispitivanje genotoksičnih učinaka drugih metoksifenola koji su naširoko prisutni u začinima. Prva molekula je E-anetol. Nekoliko studija na štakorima utvrdilo je kako je E-anetol moguć genotoksični spoj. To bi bilo vrlo iznenađujuće, s obzirom da se biljke s E-anetolom naširoko koriste stoljećima te se nalaze kao gotovo obavezan sastojak čajeva protiv probavnih kolika u djece. Nakon dosta studija i žestokih rasprava, ekspertna grupa FEMA (Flavor and Extract Manufacterers Association) potvrdila je GRAS pripadnost (Generally Regarded as Safe – općenito siguran) E-anetola u radu koji su objavili 1999. godine. Vrlo detaljno su to objasnili različitim metabolizmom između štakora, miša i čovjeka, jer u štakora metabolizmom nastaje štetni anetol-epoksid u znatnijoj količini, dok kod čovjeka to nije dominantni metabolizam. Grupa zaključuje kako sam anetol-epoksid nije genotoksičan, već svoje neželjene efekte iskazuje na drugačije načine. Ovo je spasilo bebe koje bi ostale bez jednih od najvažnijih biljaka za liječenje dječjih kolika. Štoviše, al-Harbi et al. pokazali su da E-anetol može djelovati preventivno u modelima tumorskih bolesti.
Daleko je više rasprava potaknuto samim estragolom (metil-kavikolom). EPA stručnjaci (Environmental Protection Agency) 1999. godine objavili su konačno izvješće o kancerogenosti estragola u miševa. I za to je odgovoran metabolizam estragola najprije u 1-hidroksi-estragol, a potom se taj spoj konjugira (veže) sa sulfatnom skupinom i nastali se spoj vrlo lako veže za DNA i iskazuje genotoksične učinke. Dokazano je da ovaj metabolit nastaje i u ljudima, a ne samo i glodavaca, stoga se javilo pitanje oko sigurnosti uporabe ne samo biljaka bogatih estragolom (bosiljak, estragon), već i onih koji sadrže niže razine estragola poput komorača. To je u direktnoj kontradikciji s činjenicom da se ove biljke također stoljećima koriste bez jasne naznake veće toksičnost. Ove podatke Gori et al. su kritički evaluirali te podatke i utvrdili nekoliko bitnih činjenica. Nastanak genotoksičnog metabolita daleko je slabije izražen te udio genotoksičnog metabolita u ljudi ne raste s dozom, vjerojatno zbog aktivnosti posebnog enzima koji uklanja dio takvih metabolita (epoksid hidrolaze). Premda debata oko sigurnosti estragola još traje, čini se da su barem biljke poput komorača i bosiljka za sada “spašene”, ali nam u aromaterapiji ostaje činjenica da eterična ulja s estragolom razborito koristimo u oralnoj primjeni te da ih ne koristimo kroz duže vremensko razdoblje.
Sličan je slučaj i s metil-eugenolom, molekulom kojom je bogata poznata biljka korištena u ajurvedi, Ocimum sanctum (tulsi). Američki nacionalni program objavio je rezultate studija u kojima je pokazana povećana incidencija tumora izazvana metil-eugenolom. No, i za njega se smatra da upotreba biljke u fitoterapiji te u kozmetičkoj primjeni, ne ugrožava ljudsko zdravlje, ali poziva na oprez u primjeni eteričnog ulja. Stoga se njegova oralna upotreba ne preporuča.
