Nekoć ismijane od strane medicinske struke, ω-3 su postale nosivi stup zdravlja krvožilnog sustava. Ponekad nas zbunjuju. Svi trebamo unositi u prehrani ulja bogata α-linolenskom kiselinom i jesti ribu, ali populacija povećanog rizika treba još razmisliti o standardiziranim preparatima s EPA i DHA, “ribljim” ω-3. No, treba razmisliti o dozi a mišljenja u svijetu se razlikuju. Između 250 i 500mg EPA i DHA zajedno, a pacijenti s krvožilnim bolestima i 1 gram. Postoji više oblika EPA i DHA, od kojih su najčešća klasična ulja, trigliceridi, etilni esteri te fosfolipidne EPA i DHA. Znanstvena mišljenja oko prednosti pojedinih od ovih pobrojenih se razlikuju, ali znamo kako etilne estere ω-3 morate uzimati uz obrok koji sadrži masnoće – pitajte uvijek koji oblik kupujete. Kao i uvijek, dolazimo i na pitanje kontrole kvalitete i stabilnosti. Na tržištu ima zaista svega i svačeg.

ω-3 vs. ω-6 kiseline

Čak i u odraslom organizmu, postotak uspješne konverzije α-linolenske kiseline u EPA i DHA je vrlo nizak: prema Gersteru on iznosi 6% za EPA i 3,8% za DHA.  Zbog toga se masne kiseline poput EPA, DHA i γ-linolenske kiseline nazivaju uvjetno esencijalne. Ako postoji veliki suvišak linolne kiseline, ona će se natjecati s α-linolenskom kiselinom za enzim desaturazu i dodatno će se smanjiti ova efikasnost. Time će se otvoriti mogućnost sinteze veće količine arahidonske kiseline i eikozanoida koji su “loši”, a smanjit će se stvaranje “dobrih” eikozanoida iz EPA i DHA.

Bez korištenja riječi “dobro” i “loše”, možemo reći da nastaje disbalans eikozanoida koji, ako je dugoročan, može povećati rizike nastanka nekih bolesti. Autor zaključuje kako je prihvatljivi omjer ω-6/ω-3 u prehrani oko 4-6, pod pretpostavkom da u organizam unosimo uglavnom linolnu i α-linolensku kiselinu u hrani.

Simopoulos je 2009. godine objavio kako je povijesni omjer u prehrani ω-6/ω-3 bio oko jedan, dok u modernoj prehrani ovaj omjer doseže čak 15. Postoji niz dokaza kako ovaj povećan omjer je koreliran s povećanim rizikom kardiovaskularnih bolesti. Povećani omjer skriva se u stilu života. I dok su primitivne zajednice ljudi bili sakupljači prirodnih plodova i lovci, današnja prehrana je industrijalizirana, te unosimo uglavnom biljna ulja bogata oleinskom (ω-9) kiselinom i linolnom (ω-6) kiselinom. Čak je i odabir ulja pomalo pogrešan, te dominantno unosimo suncokretovo ulje umjesto ulje repice koje ima ipak veći udio α-linolenske kiseline. Imajući na umu i povećani unos jednostavnih ugljikohidrata, dobivamo neželjeni unos koji otežava normalno funkcioniranje biokemije organizma.

I dok danas ovu činjenicu naizgled uzimamo zdravo za gotovo, dobro je za podsjetiti se jedne od prvi većih studija, tzv. Lyonske grupe predvođene de Lorgerilom et al. U toj studiji vrlo je jasno naglašena važnost α-linolenske kiseline u smanjenju pobola od kardiovaskularnih bolesti. No, stav Lyonske grupe bio je pod velikim napadom tadašnje prehrambene industrije i nutricionista koji su smatrali kako je konzumiranje ulja s nezasićenim masnim kiselinama, neovisno o tome da li su ω-3 ili ω-6 – korisno. Nije loše nikada ne zaboraviti ovu grupu francuskih znanstvenika koja je tek kasnije postala “uobičajeno” mišljenje, a tada je još uvijek bila heretičko razmišljanje. Zbog napada, ista grupa autora objavila je dodatnu studija koja je potvrdila rezultate.

Potencijalni paradoksi u prehrani

I dok epidemiološke i kliničke studije potvrđuju važnost ω-3 kiselina, te balansa ω-3 i ω-6 kiselina, istina nije uvijek tako jednoznačna. Nekoliko grupa autora pozabavila se nekim naizglednim paradoksima.  Epidemiološke studije etničkih skupina koje su lovci utvrdile su kako imaju relativno niski pobol od krvožilnih bolesti.

To je paradoks jer unose puno zasićenih masnih kiselina iz životinjskog mesa. Cordain et al. istraživali su razloge i objasnili to povećanim unosom proteina i niskim unosom ugljikohidrata u prehrani. Nadalje, kod tih zajednica omjer ω-6/ω-3 je povoljniji nego u modernoj prehrani, a i unose više od 30% biljnih namirnica koje skupljaju u prirodi. “Paleoparadoks” iznjedrio je danas vrlo popularan koncept paleoprehrane koja u svojoj ogoljeloj filozofiji počiva na korištenju zasićenih masnih kiselina te “bježanju” od žitarica, uz normalno konzumiranje drugih biljnih namirnica poput lisnatog i korjenastog povrća. Premda često ismijavana, ova prehrana nosi i tračak istine koju danas zastupaju i moderni nutricionisti, a to je da zasićene masne kiseline moraju imati svoje mjesto u prehrani, kako nije dobro bazirati “uljnu” prehranu na uljima s linolnom kiselinom, te kako ja pametno bježati i prehrane u kojoj dominiraju ugljikohidrati.

Drugi naizgledni paradoks je mediteranska prehrana. U njoj se koriste ulja bogata oleinskom (ω-9) i linolnom (ω-6) kiselinom poput maslinovog. Naizgled, takav unos nije povoljan, a svjesni smo da takav tip prehrane smanjuje rizik oboljenja krvožilnog sustava. Lorgeril et al. utvrđuju kako je u mediteranskoj prehrani bitan veći unos ribe koja organizam opskrbljuje ω-3 kiselinama, te istovremeno unose niz aktivnih tvari iz biljaka, najčešće polifenole, koji doprinose smanjenju rizika nastanka krvožilnih bolesti. Stoga u razmatranju omjera ω-6/ω-3 uvijek moramo voditi računa o svim drugim tvarima koje unosimo u organizam.

ω-3 i zdravlje kardiovaskularnog sustava

Već smo u povijesti otkrića masnih kiselina naučili slavnu studiju s “Eskimima”. Od tada postoji vrlo veliki broj uvjerljivih epidemioloških i kliničkih studija koje govore o povoljnom djelovanju u prevenciji pobola. Pročitajte jedan relativno recentan pregledni rad na tu temu grupe autora Maehre et al. Dilemom doza pozabavit ćemo se malo kasnije.

Kada uzimati ulja s α-linolenskom kiselinom, a kada EPA i DHA (“riblja ulja”)?

U poznavanju mehanizma djelovanja leže mnogi odgovori na pitanja koji znaju zbunjivati ljude. Da li uzimati biljna ulja bogata α-linolenskom kiselinom poput ulja lana ili sjetvenog podlanka, ili uzimati “omega” preparate bogate EPA i DHA ? Ako se radi o dugoročnoj prevenciji, korištenje lanenog ulja i umjerenost (ne izbacivanje!) u unošenju ulja bogatih linolnom kiselinom bit će sasvim dovoljna mjera i pohvalna navika.

Unošenjem EPA i DHA “preskačemo” enzim Δ6-desaturazu i direktno opskrbljujemo organizam ovim masnim kiselinama. Stoga će takvi preparati biti korisniji kod ljudi s preboljenim infarktom miokarda (srčanog mišića), kod onih koji u obitelji imaju čest pobol od kardiovaskularne bolesti, povišen kolesterol i trigliceride, te sami imaju neke druge kardiovaskularne bolesti u kojima je primjena ω-3 kiselina opravdana. Danas su ω-3 preparati – lijekovi. Kao student, još se sjećam sprdnje zdravstvenih djelatnika s ω-3 kiselinama. Medicino, nemoj nikada biti bahata!

Ukoliko uzimamo EPA i DHA preparate ili jedemo dva puta tjedno ribu, da li uopće ima smisla uzimati biljna ulja bogata α-linolenskom kiselinom? Da. Ona se ugrađuje u stanične membrane i služi kao dodatno izvorište ω-3 kiselina, a uz to, okupira Δ6-desaturazu i time doprinosi biokemijskom balansu ω-3 i ω-6 masnih kiselina.

ω-3, trudnoća i dojenje

“Direktna” upotreba EPA i DHA je opravdana u trudnoći i tijekom dojenja, te kod male djece koja nemaju dovoljno efikasan sustav desaturaza. Činjenica da se DHA nalazi u visokoj koncentraciji u staničnim membranama mozga te da su neki ključni protuupalni medijatori derivati DHA, poput protektina, izolirani prvo u mozgu, u marketingu je postalo uobičajeno da se EPA naziva “kardio-omega”, a DHA “neuro-omega”.Ta baš nije posve precizno, ali nije niti pogrešno. Doista, DHA je ključna za razvoj živčanog sustava u fetusu, pa je suplementacija DHA postala uobičajena u trudnoći. Bilo bi pogrešno koristiti isključivo DHA u prevenciji krvožilnih bolesti. Premda je suplementacija DHA postala uobičajena u trudnoći, znanstveni podaci su kontradiktorni. Gould et al. u meta analizi jasno govore kako ne mogu ni dokazati niti opovrgnuti mogućnost da DHA pomaže u kognitivnom i vizualnom razvoju, s čim se slažu i Rogers et al. U meta analizi Imhoff-Kunsch et al. zaključuju kako suplementacija s ω-3 kiselinama smanjuje rizik preranog poroda i povoljno djeluju na povećanje porođajne mase djeteta, no tri godine kasnije u meta analizi Saconne et al. ne nalaze kako postoji uvjerljivi dokaz smanjenja rizika preranog poroda. Zanimljivo, vrlo recenta meta analiza u Cochrane Database Systemic Review autora Gunaratne et al. pokazuju kako suplementacija ω-3 tijekom trudnoće smanjuje rizik razvoja alergija u djece što je vrlo koristan podatak u obitelji alergičara. Kako bilo,  ω-3 kiseline neophodne su tijekom cijelog života pa jednako tako i tijekom trudnoće i dojenja.

Omega 3 i reumatoidni artritis

Drugo važno područje primjene ω-3 kiselina je reumatoidni artritis. Miles et al. napravili su analizu kliničkih studija objavljenih do 2012. godine u kojima su korištene doze i od 4,6 grama EPA i 2,5 grama DHA (ukupno 7,1 gram) dnevno. Temeljem studija autori zaključuju da bi dnevna doza EPA trebala iznositi 1,35-2,7 grama dnevno. To je više od doza koje su uobičajene u krvožilnim bolestima i slične su dozama za liječenje povišenih triglicerida.

Oblici ω-3 kiselina

Kako postoji vrlo velika gužva na tržištu ovih preparata, najprije vas moram razočarati.

NITI JEDAN komercijalni brand na tržištu Hrvatske i Europe NIJE proizvođač sirovine. I da, to je potpuno normalno, samo to moram reći kada čujem frenetične svađe na forumima i Facebook-u tko je najbolji. Svi kupuju sirovinu od velikih proizvođača i pune ju u kapsule, no ono što čini razliku jest odabir oblika, doze te obazrivost prema kvaliteti i pažnji prema stabilitetnim studijama, Ahilovoj peti ω-3 preparata.

Pa koji to oblici postoje?

Etilni esteri

Lijekovi na hrvatskom tržištu poput Omacor (Abbott), Triglid (Sandoz/Novartis) ili Corprotect (PLIVA/Teva) sadrže etilne estere EPA i DHA. Odobreni su kao prevencija daljnjeg pogoršanja bolesti nakon infarkta miokarda, te kod povišene razine triglicerida u krvi. Etilni esteri pokazuju niz slabosti; prva je relativno niža bioraspoloživost. Dobivaju se na način da se riblje ulje hidrolizira, prilikom čega nastaju slobodne masne kiseline. One potom stupaju u reakciju s etanolom i nastaju etilni esteri masnih kiselina. Oni pripadaju lipidima kao skupini spojeva ali nisu trigliceridi. U probavnom sustavu, etilni esteri se cijepaju pod utjecajem lipaze iz gušterače na slobodne masne kiseline. Već preko 20 godina znamo kako je lipaza daleko manje učinkovita u cijepanju etilnih estera masnih kiselina (Yang et al.) od cijepanja “klasičnih ulja” odnosno triglicerida. Nakon što se oslobodi; etilni esteri se moraju u crijevima pretvoriti u trigliceride nakon apsorpcije nakon čega ulaze u cirkulaciju. Zbog toga se etilni esteri moraju uzimati s masnim obrokom jer masti iz hrane daju gradivni materijal za pretvaranje slobodnih ω-3 masnih kiselina u trigliceride.  To je jedna od Ahilovih peta etilnih estera. Druga slabost etilnih estera je daleko veća osjetljivost na oksidaciju u odnosu na trigliceride (primjer: Yoshii et al.).

Glavna prednost je što u manjem volumenu možemo imati veću koncentraciju EPA i DHA nego u slučaju triglicerida. Zbog toga ljude ne trebaju uzimati veliki broj kapsula. Zbog toga etilne estere ne nalazite samo u lijekovima, već i u dodacima prehrani, pogotovo pod nazivima “fish oil concentrate“. Nadalje, znatan broj kliničkih studija proveden je upravo s etilnim esterima i farmaceutska industrija treba uložiti dodatne troškove na klinička ispitvanja kako bi promijenila oblik etilnih estera u nešto drugo.

Slobodne masne kiseline

Slobodne, ω-3 masne kiseline iznimno su rijetke na tržištu. Njihov razvoj kao gotovog lijeka bio je potaknut slabijom raspoloživosti etilnih estera. Najpoznatiji je lijek Epanova tvrtke AstraZeneca. Kao što se moglo predvidjeti, u farmakokinetičkoj studiji Davidson et al. slobodne masne kiseline pokazuju četiri puta bolju bioraspoloživost u odnosu na etilne estere, ako se uzimaju s nemasnim obrokom. U slučaju masnijeg obroka, ta se razlika znatno smanjuje na 1,3 puta što je isto za očekivati. Dakle, slobodne masne kiseline jesu bolje raspoložive u odnosu na etilne estere, kada se uzimaju nije potrebno uzeti ih s masnijim obrokom. Njihova nedostupnost van receptnog režima je njihova slabost.

Trigliceridi

Uz etilne estere, trigliceridi su najstariji oblik i “zlatni standard” jer se riblje ulje primjenjuje daleko duže od etilnih estera. Njih dobivamo, osim u suplementima, i u ribljim obrocima. Najveći dio triglicerida dobiva se industrijskom proizvodnjom iz riba i dugim procesima pročišćavanja. Jedan vrlo mali dio na tržištu dobiva se fermentacijom riba prema tradicionalnom postupku, primjerice fermentacijom jetre bakalara. U tom postupku ne dolazi do zagrijavanja, a samo ulje sadrži, prema nekim autorima (Han et al.) veći sadržaj EPA i DHA, te “dodatne” protuupalne molekule koje ne preciziraju (vjerojatno vitamin D ili A?). Fermentirana ulja neko su vrijeme bila vrlo popularna u marketingu, no postoji vrlo malo podataka oko bioraspoloživosti ovog oblika koji je vjerojatno sličan drugima. Određeni dio triglicerida su “re-esterificirani” trigliceridi. Dobivaju se prevođenjem triglicerida u etilne estere. Ti etilni esteri se molekulski destiliraju odnosno ukoncentrirajuse etilni esteri EPA i DHA. Potom se etilni esteri kemijski pretvore nazad u trigliceride. No, za razliku od triglicerida ulja od kojih su nastali, sadrže veći udio EPA i DHA. Re-esterificirani trigliceridi pokazuju veću bioraspoloživost od triglicerida ribljeg ulja, etilnih estera i slobodnih masnih kiselina (Dyerberg et al.). Sličnu studiju su proveli Neubronner et al. u kojem su uspoređivali etilne estere i trigliceride. Trigliceridi su se pokazali ne samo bolje bioraspoloživi, nego su autori uveli dodatni farmakodinamski element mjereći razinu ljudskih triglicerida u krvi, a koje EPA i DHA smanjuju. Pokazali su kako trigliceridni oblik EPA i DHA više smanjuje razinu ljudskih triglicerida u krvi od etilnih estera EPA i DHA.

Fosfolipidi (ulje krila)

Fosfolipidi koji sadrže EPA i DHA su postali marketinški popularni zadnjih nekoliko godina. Oni se uglavnom izoliraju iz nekoliko vrsta kril račića koji nastanjuju hladna mora, prije svega područja Antarktika i Arktika.

Za razliku od riba koje EPA i DHA uglavnom sadrže u obliku triglicerida, kril račići sintetiziraju fosfolipide s EPA i DHA, premda dio ulja krila sadrži i klasične  trigliceride. Ulje krila obično je crvene boje zbog prisustva čestog pigmenta u krilu, astaksantina.

Od samog početka istraživanja, ulje krila je bilo dočekano kao superiorno bioraspoloživo. Teoretski, za apsorpciju fosfolipidnih oblika nije potrebna lipaza iz gušterače jer se apsorbiraju direktno u krvotok i lakše distribuiraju po tkivima. Glavni marketinški adut jest bolja bioraspoloživost. No, koliko u tome ima istine? Postoji više kontradiktornih studija. Schuchard et al. potvrđuju bolju bioraspoloživost kril ulja u odnosu na trigliceride i etilne estere, premda zbog varijacije nije postojala statistička razlika među grupama. Ramprasath et al. potvrđuju bolju bioraspoloživost koju su pratili kroz koncentraciju EPA i DHA u plazmi i eritrocitima. No, pojavila su se kritička mišljenja (Salem et al.; Ghasemifard et al.) u kojima se upozorava autore budućih studija da pripaze na metodologiju, te standardizaciju razine EPA i DHA u kril ulju u odnosu na one u trigliceridima. Koehler et al. dokazuju duplo veću bioraspoloživost EPA i DHA iz kril ulja u odnosu na trigliceride, ali uz važnu napomenu kako se radi o tzv. single dose studiji odnosno studiji u jednoj dozi. U odlično dizajniranoj studiji Yurko-Mauro et al. koristili su jednake doze EPA i DHA neovisno o izvoru, što je bila i zamjerka prethodnim studijama. Studija je bila s više doza a mjerene su razine EPA i DHA u plazmi i eritrocitima. U toj studiji, nisu opažene razlike u raspoloživosti između ulja krila (fosfolipidnih EPA i DHA), trigliceridnih i onih iz etilnih estera. Ulven et al. usporedili su ukupno 14 različitih studija i zaključuju kako postoji indicija povećane raspoloživosti EPA i DHA iz ulja krila, ali kako to tek treba potvrditi dodatnim studijama.

Jedna od velikih zamjerki preparatima s kril uljem jest relativno niska doza EPA i DHA u dnevnoj dozi. Pogledajmo neke preparate kril ulja na našem tržištu. Almagea 120 mg EPA i 55 mg DHA u dvije kapsule; Antarctic Neptune kril ulje ZonaVital po 150 mg EPA i DHA u dvije kapsule; Krill Alkaloid u dvije kapsule 240 mg EPA i 140mg DHA isto kao u Natrol Neptune; Twinlab Krill Essentials 144mg EPA i 82 mg DHA. Ako i uračunamo best casescenarij dvostruko veće bioraspoloživosti u odnosu na trigliceride, to su doze koje zadovoljavaju EFSA preporuke za određeni broj proizvoda, no što napraviti kada osoba treba uzimati 1 gram EPA i DHA? Za sada su studije pretankih zaključaka da bismo za te pacijente mogli odrediti optimalnu dozu EPA i DHA iz kril ulja.

Doza

Niz svjetskih i nacionalnih agencija i profesionalnih udruženja izdalo je preporuke optimalnog unosa ω-3 kiselina. Te se preporuke razlikuju, pa pogledajmo neke od tih preporuka.

American Heart Association sugerira za opću populaciju konzumaciju ribljeg obroka najmanje dva puta tjednote unos biljnih ulja bogatih α-linolenskom kiselinom. Time je stari recept doktorice Budwig, od 1-2 žlice lanenog ulja u posnom svježem siru, opravdan do današnjih dana. Preporučuju konzumaciju jednog grama EPA i DHA (zajedno) dnevno kod pacijenata s evidentiranom krvožilnim bolestima kao što su infarkt miokarda. Ista organizacija preporuča upotrebu 2-4 grama EPA i DHA zajedno ako ih koristimo za snižavanje povišene razine triglicerida pod liječničkim nadzorom. Premda ne postoji gornji limit, 4 grama možemo shvatiti kao razumnu gornju granicu dnevnog unosa.

European Food Safety Authority (EFSA) predlaže najmanji dnevni unos od 250 mg EPA i DHA zajedno dnevno, dok bi trudnice trebale konzumirati najmanje 100-200mg DHA.

Francuska Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation predlaže za opću populaciju najmanji unos od 500mg EPA+DHA dnevno, a istu dozu predlaže u kontekstu smanjenja rizika od karcinoma dojki, debelog crijeva, dijabetesa tip II, metaboličkog sindroma, pretilosti, makularne degeneracije. U kontekstu prevencije kardiovaskularnih bolesti predlaže 500-750 mg, te više od 200-300 mg EPA+DHA u kontekstu prevencije smanjenja rizika neuropsihijatrijskih bolesti. Trudnicama predlaže najmanje 250mg DHA ili 250 mg EPA+DHA dnevno.

Japanski Ministarstvo zdravlja ima preporuke još većih doza, ukupno 1g EPA+DHA dnevno za opću populaciju, 1,9g za trudnice i 1,7g za dojilje.

Sve svjetske preporuke možete naći na Global organization for EPA and DHA omega-3s (GOED), koji su kreirali vrlo korisnu tablicu preporuka raznih organizacija. Pogledajte ju za više informacija. Kod nas uglavnom prihvaćamo poziciju EFSA, koja je doduše manjkava u kontekstu bolesti i njihovih prevencija, te American Heart Association kod pacijenata s krvožilnim bolestima.

Ovo su podaci bitni jer vrlo često ljudi NE uzimaju dovoljne doze prikladne za njihovo zdravstveno stanje. Stoga je na zdravstvenim djelatnicima da upozore pacijenta za ispravnu upotrebu ω-3 preparata, a tu još uvijek i prečesto nailazim na potpuni kaos i nepreciznost. Moja je osobna preporuka slična razmišljanju francuske agencije ANSES, što znači 500mg za opću populaciju. Kod ljudi koji u obitelji imaju čest pobol od krvožilnih bolesti volim sugerirati 1g EPA+DHA, baš kao i kod pacijenata s dokumentiranim bolestima krvožilnog sustava.

Na veliku zabuna prilikom kupnje navode brojke na kutijicama. Tako često znaju napisati npr. 1 gram ribljeg ulja. Međutim, koliko ima EPA i DHA? Uvijek treba okrenuti kutijicu i vidjeti koliko ima EPA i DHA po kapsuli, te po tome odrediti dnevnu dozu kapsula ovisno o potrebama čovjeka, jer 1 gram ribljeg ulje NE znači da ima 1 gram EPA i DHA.

Pogledajmo neke od preparata koliko EPA i DHA se nalazi u jednoj kapsuli.