Botanički podaci

Konopljika je mediteranski grm visine do čak šest metara (obično 1-2) dugačkih rasperjenih zašiljenih listova, a mirisni cvjetovi plavkaste boje su smješteni na izduženom cvatu grozdolikog izgleda.

Oficinalni dijelovi biljke

Plod (ESCOP, Komisija E).

Eterično ulje dobiva se i iz listova i cvjetova i nije oficinalno.

Kvaliteta

Opće norme i biljnim drogama prema Ph. Eur. Ne postoji zasebna norma. Obavezna je:

• makroskopska identifikacija
• mikroskopska identifikacija: žljezdane dlake koje sadrže najčešće kratke baze i s četiri stanice na sekretornom vršku, elastični trihomi na kaliksu sastavljeni od 1-5 stanica hrapave kutikule, jedna terminalna stanica više ili manje izdužena. Endokarp sadrži stanice s debelim kristalima žute do žuto smeđe boje. Kristali su najčešće izodijametrični. Stanice parenhima su velike, zaobljene, s rubovima koji mogu biti u obliku kanala ili u formi stepenica. Bojanje na škrob je negativno.

Kemijski sastav

Iridoidi i heterozidi iridoida (oko 1%): aukubozid, aukubozid-4-hidroksibenzoat, anguzid (0,01-0,4%).
Diterpeni: rotundifuran (0,04-0,30%), viteksilakton (0,02-0,17%), 6β,7β-diacetoksi-13-hidroksi-labda-8,14-dien (0,02-0,1%).
Flavonoidi (0,05-0,08%): 6-C-glukozil-luteolin, metil-esteri kvercetagenina i 6-hidroksikemferol poput 3,6,7,4′-tetrametiletera-kvercetagenin (kasticin) kojeg ima 0,02-0,21%, te manje količine 3,6,7-trimetil-etera-kvercetagenina (krisofenol-D), 3,6,7,4′-tetrametiletera-6-hidroksikemferola i 3,6,7-trimetileter-6-hidroksi-kemferola.
Eterično ulje(0,15-1,8%) koje sadrži 2-44% sabinena, 4-35% 1,8-cineola, 1-23% α-pinena, 5-12% E-β-farnezena, 1-6% β-kariofilena te limonen, bornil-acetat i α-terpenil-acetat.
Tanini (0,8-1,6%), trigliceridi.

Indikacije/djelovanje

Predmenstrualni sindrom (PMS) uključujući i simptome mastodinije i mastalgije; problemi menstrualnog ciklusa (polimenoreja, oligomenoreja, amenoreja) (ESCOP).

Tradicionalno se koristi stoljećima kao snažan anafrodizijak (Dioskorid), odakle potječe i naziv vitex agnus castus (vitez čestitosti), te narodni nazivi koji ga vezuju uz svećenstvo (biskupski papar, poivre de moines, Mönchspfeffer). Koristi se i za liječenje ženske neplodnosti raznih uzroka, te bolestima vezanima za hiperprolaktinemiju, ali paradoksalno i kao galaktogog.

Česti “off label use” uključuje i menopauzalne tegobe, endometriom i leiomiome.

Tipovi ekstrakata i posologija

ESCOP: preparati ekvivalentni 30-40mg biljke, ili do 240 mg kod PMS-a.

Najčešće su tinkture svježe ili suhe biljke, EPS te suhi standardizirani ekstrakti. Infuzi i dekokti nisu uobičajeni, pa se preferiraju tinkture, EPS i suhi standardizirani ekstrakti.

Najčešće sugeriram: tinktura svježe biljke 40 kapi u vodi 2x dnevno ili EPS, 2,5 mL u čaši vode 2x.

Vrijeme primjene

Najmanje 3 mjeseca osim u ponekim slučajevima. Nema jasnijih ograničenja ali uvijek se posavjetovati sa stručnom osobom.

Kontraindikacije

Nepoznate (ESCOP, Komisija E).

Spekulativne: Progesteron receptor pozitivni karcinomi dojke zbog mogućeg djelovanja na progesteron.

U posljednjoj studiji objavljenoj u Drug Safety, neželjeni učinci konopljike su klasificirani kao blagi, tranzijentni i reverzibilni.

Interakcije s lijekovima

Nepoznate (ESCOP, Komisija E).

Oprez kod korištenja lijekova antagonista ili modulatora dopaminskog receptora, zbog djelovanja konopljike na dopaminergički sustav. To uključuje haloperidol i bromokriptin.

Farmakodinamska interakcija u slučaju oralnih kontraceptiva, antiestrogenske i hormonski nadomjesne terapije (spekulativna). Izbjegavati paralelnu terapiju konopljike i tih klasa lijekova.

Mehanizam djelovanja

Kao i za mnoge biljke mehanizam djelovanja ostaje relativno spekulativan. Aliutz et al. objavljuju kako ekstrakt konopljike smanjuje stvaranje (sekreciju) prolaktina u stanicama hipofize štakora, a vjerojatni mehanizam djelovanja ovisi o djelovanju na dopaminske receptore. Meier et al. su detaljnije ispitivali i utvrdili relativno visoku selektivnost prema D2 receptorima (dopaminski receptor tip II) te opioidnim receptorima. Spojevi koji pokazuju utjecaj na dopaminske receptore su diterpeni. Webster et al. dokazuju kako ekstrakt konopljike najviše djeluje na μ-opioidne receptore i kako je ovaj mehanizam djelovanja barem djelomično zaslužan za opažene kliničke efekte. Ista grupa autora nekoliko godina kasnije potvrđuje specifičnost prema μ i δ, ali ne i κ opioidne receptore. Liu et al. ispitivali su djelovanje tri biljke: konopljike, crvene djeteline i hmeljain vitro. Zanimljivo, ekstrakt konopljike povećava ekspresiju progesteronskih receptora, ali vrlo specifično djeluje na estrogene receptore: za razliku od ekstrakta crvene djeteline ne povećava sintezu alkalne fosfataze (normalno inducirane estrogenim receptorima) u S30 stanicama tumora dojke, ali povećava sintezu presenelin-2 proteina kao i ekstrakt crvene djeteline i hmelja. Sva tri ekstrakta pokazuju spsobnost vezanja za estrogene receptore tip α i β. Opažena djelovanja potvrđena su i in vivo u miševa: kao i agonist dopamina bromokriptin, ekstrakt konopljike povećava razinu luteinizirajućeg hormona (LH) i testosterona, a taj efekt sprječava antagonist dopamina haloperidol (Nasri et al.).

Antioksidativno djelovanje potvrđeno je u više ispitivanja, ali je nejasno ima li to ikakvu važnost u kliničkoj primjeni uobičajenih doza (Hajdu et al., Saglam et al.). Nekoliko je grupa autora objavilo citotoksično i protutumorsko djelovanje in vitro (Hirobe et al., Ohyama et al., Weisskopf et al., Mazzio et al., Imai et al.,Kikuchi et al.. Opaženi efekt je vjerojatno posredovan na acetilaciju histona H3 (Kikuchi et al.). Bez obzira na obilje in vitro podataka, konopljika nije protutuorski lijek niti ju treba tako percipirati. Protuupalno djelovanje dokazalo je više grupa autora ali je više fokusirano na djelovanje izoliranih grupa spojeva: p-hidroksi benzojeva kiselina, metil-3,4-dihidroksibenzoat i 3,4-dihidroksi benzojeva kiselina inhibiraju upalne citokine a artemetin i kasticin inhibiraju 5-lipooksigenazu (Choudhary et al.). Nejasno je da li je ovo djelovanje bitno za uobičajene indikacije konopljike.

Klinička istraživanja

Još 1993. Milewicz et al. objavili su vrlo zanimljivu studiju. 52 žene s deficitom funkcije lutealne faze ciklusa dobivale su 20mg ekstrakta konopljike, te su rađene analize hormona 5-6 i 20ti dan ciklusa. Nakon tri mjeseca u ispitanica je određivana latentna hiperprolaktinemija određivanjem prolaktina 15 i 30 minuta nakon injekcije μg TRH (tireotropin-oslobađajući hormon). U svih ispitivanih sudionica došlo je do produženja lutealne faze koja je bila skraćena, a deficit progesterona u lutealnoj fazi je korigiran. Smanjena je bila i latentna hiperprolaktinemija. Došlo je i do porasta 17-β-estradiola u lutealnoj fazi.

Halaska et al. dizajnirali su studiju u kojoj je 48 sudionica uzimalo 1,8mL tekućeg ekstrakta (2×30 kapi) konopljike kroz tri ciklusa, a 49 placebo. Kriterij ulaska u studiju bila je mastalgija (bol u grudima) najmanje 5 dana prije menstruacije. Bol se signifikantno brže smanjivala u grupi koja je uzimala ekstrakt konopljike a u odnosu na placebo. Nekoliko godina kasnije Halaska et al. objavili su rezultate slične studije s cikličkom mastalgijom. Intenzitet boli kao glavni parametar signifikantno je bio smanjen u odnosu na placebo grupu nakon provg, drugog i trećeg ciklusa terapije. Nije bilo razlike u neželjenim reakcijama između placeba i grupe koja je primala konopljiku.

U multicentričnoj otvorenoj studiji bez kontrole s 1634 pacijentice s predmensturalnim sindromom (PMS) nakon tri mjeseca terapije 81% ispitanica ocijenilo je svoj status boljim, sukladno dizajniranom upitniku. Mastodinija, dominantni simptom, bio je glavni parametar u kojem se vidjelo poboljšanje. Studiju su objavili Loch et al. Berger et al. objavili su rezultate prospektivne multicentrične studije na 50 pacijentica koje sa simptomima PMS-a. 43 pacijentice završile su studiju a 16 od njih bile su i na paralelnoj terapiji oralnim kontraceptivima. 38 pacijentica je prema VAS (visual analogue scale) upitniku procijenilo terapiju srednje do odlično djelotvornom. MMDQ (Moos’ menstrual distress questionnaire) parametar je bio signifikantno bolji, nakon tri mjeseca prestanka terapije još uvijek je bio 20% bolji baznog MMDQ što govori kako učinak konopljike traje i više mjeseci nakon prestanka terapije. Schellenger je dizajnirao placebo kontroliranu, duplo slijepu i randomiziranu studiju (skupina koja je primala konopljiku – 86 sudionica, placebo skupina – 84 sudionice). Ispitivani su klasični parametri: iritabilnost, promjene raspoloženja, ljutnja, glavobolja, osjećaj napetosti u grudima te drugi simptomi poput nadutosti. I ova studija se pokazala uspješnom s 52% sudionica kod kojih je terapija bila uspješno u grupi koja je primala konopljiku versus 24% u placebo grupi.

Atmaca et al. komparirali su ekstrakt konopljike i antidepresiv fluoksetin u 41 pacijentice s predmenstrualnim disforičnim poremećajem. Korišteni su sljedeći parametri: Penn daily symptom report (DSR), Hamilton depression rating scale (HAM-D), The clinical global impression-severity of illness (CGI-SI) i The clinical global impression-improvement (CGI-I). Terapija je bila uspješna u 68,4% pacijentica u grupi koja je primala fluoksetin te 57,9% u grupi koja je primala konopljiku. Nije bilo statistički signifikantne razlike između grupa. Slične rezultate objavila je i grupa talijanskih autora, Ciotta et al.

He et al. dizajnirali su dvostruko slijepu, randomiziranu, placebo kontroliranu studije s 217 ispitanica s predmenstrualnim sindromom. Usprkos vrlo visokom placebo odgovoru (preko 50%), grupe koje su primale konopljiku bile su signifkantno različite od placeba prema svim ispitivanim standardnim parametrima (PMSD i PMTS).

Ma et al. su druga grupa kineskih autora koji su objavili rezultate dvostruko slijepe, randomizirane, placebo kontrolirane studije konopjike. Koristeći premenstrual syndrome diary (PMSD) skor utvrdili su kako je konopljika signifikantno djeltvornija od placeba. Ista grupa autora objavila je sličnu studiju sa sličnim zaključkom, s tim što su posebno naglasili parametar nesanice koji je pokazivao najsignifikantniju razliku u odnosu na placebo.

Zamani et al. ispitivali su u konopljiku (62 ispitanice) vs. placebo (66 ispitanica) kod PMS-a. I u ovoj studiji konopljika se pokazala signifikantno djelotvornijom od placeba.

Zanimljivo, van Die et al. objavili su rezultete dvostruko slijepe, randomizirane, placebo kontrolirane studije fiksne kombinacije gospine trave i konopljike kod menopauzalnih tegoba. Ova kombinacija nije se pokazala djelotvornijom od placeba. U vrlo maloj studiji van Die et al. ispitivali su isti ekstrakt kdo PMS-a. Koristeći Abrahams Menstrual Symptoms Questionnaire autori su utvrdili kako je ova kombinacija biljaka djelotvorna u odnosu na placebo, s tim što placebo efekta, neobično za PMS, nije bilo u ovoj studiji.

Potaknuti pozitivnim djelovanjem konopljike u objavljenim studijama, Ambrosini et al. dizajnirali su eksploratornu studiju u žena kod kojih je migrena povezana s menstrualnim ciklusom. U 42% žena frekvencija napada migrene smanjila se preko 50%, a u 57% žena došlo je do više od 50% smanjenja u broju dana s migrenoznom glavoboljom. Potaknuti ovim rezultatima autori su započeli i dvostruko slijepu, randomiziranu i placebo kontroliranu studiju čije rezultate još uvijek čekamo.

Schellenberg et al. dizajnirali su i “dose response” studiju gdje su komparirali 8, 20 i 30 mg Ze 400 ekstrakta konopljike versus placebo. 8 mg se pokazalo nedovoljnom dozom (siti učinak kao i placebo), dok nije bilo razlike između grupa koje su primale 20 i 30 mg.

Odličan i relativno recentni pregledni rad o kliničkim istraživanjima obavili su van Die et al.

Kozmetička primjena

Osim eteričnog ulja, konopljika je i kao ekstrakt našla svoje mjesto u kozmetici. Tako švicarska biotehnološka tvrtka Mibelle biochemistry razvila liposmski oblik ekstrakta konopljike zvučnog naziva Happybelle. Njegova uloga bi, teoretski, trebala biti stimulacija endorfina i bolji izgled kože. Premda mi ovaj ekstrakt nikada nije bio favorit, iznimno je ugodan za kožu svih tipova.

Osobna iskustvena praksa

Konopljiku svrstavam među biljke koje vrlo često savjetujem, vjerojatno i zbog učestalosti tegoba ali i njene djelotvornosti kao monoterapije. Statistički, to su najčešće menopauzalne tegobe, PMS, sindrom policističnih jajnika, leimiomi i endometriom. Ipak, treba imati na umu kako je konopljika prije svega ispitana u PMS-u. No, moje je iskustvo kako je čak i djelotvornija kod menopauzalnih tegoba. Postoji jednostavno pravilo: ako droge s izoflavonima i njihovi preparati nisu djelotvorni nakon mjesec dana (soja, crvena djetelina, jam, kudzu…), onda je vrijeme za konopljiku. Dapače, vremenom mi je postala prva biljka odabira kod menopauzalnih tegoba. Po mom iskustvu, ostvaruje svoj učinak brže od izoflavona, barem statistički.

Doza je dosta bitna. Tinktura 1:5 w/v 70% etanol, 40 kapi 2x dnevno gotovo mi je sveto pravilo. Kao noviji ekstrakt pojavio se i EPS, idealan i zbog cijelog profila vrlo raznolike kemije konopljike i moram se izraziti vrlo vrlo pohvalno o njegovoj djelotvornosti. Uobičajena doza EPS ekstrakta je 2,5mL 2x dnevno. Naše zakonodavstvo okrutno se poigralo s konopljikom, pa treba dobro imati na umu ovu posologiju.

Konopljika je i jedan je od tradicionalnih klasika za liječenje steriliteta u žena ako je izazvan hormonskim tegobama i nije kompliciran drugim faktorima. Njena je prednost sigurnost u upotrebi: u praksi nisam susreo niti jednu neželjenu nuspojavu konopljike, pokazuje dobar patient compliance zbog jednostavnosti uzimanja (tinktura, EPS, bez kuhanja i pripremanja) i prihvatljivog okusa. Najviše preferiram tekuće ekstrakte konopljike jer s njima imam i najviše iskustva, premda nisam protivnik suhih standardiziranih ekstrakata i njihovih formulacijskih oblika. Konopljika se uvijek daje na “duge staze”, odnosno u periodima od više mjeseci što sugerira i ESCOP, a to je i posve logično imajući na umu dugotrajnost liječenja hormonskih disbalansa u žena. Konopljika je i biljka sindroma policističnih jajnika (PCOS) te amenoreje. Kod tih tegoba pametno ju je kombinirati s uljima bogatim γ-linolenskom kiselinom (boražina, noćurak). Ipak, treba imati na umu kako su PCOS bolest više lica i uzroka i kod njega dolazi do važnosti individualna procjena.

Gotovo je nevjerojatno da još prije desetak godina ova stoljećima poznata ljekovita biljka nije u Hrvatskoj bila šire korištena. I još uvijek je odveć slabo preporučana s obzirom na njene vrijednosti.