Extraits secs (standardisés)

Les pharmacies, les magasins et Internet regorgent de flacons brillants proposant des solutions magiques. Les comprimés et les gélules nécessitent des extraits secs de plantes. Il n’est pas nécessaire de préparer une infusion et de perdre votre précieux temps ; il suffit d’avaler et de partir. Qu’y a-t-il à l’intérieur ? Qui s’en soucie ? Quelques euros ou dollars ; la publicité vous a amené de Facebook et YouTube, vos mitochondries ou autre fonctionneront parfaitement. Pardonnez mon cynisme, vous savez tous ce que je veux dire. Derrière la « gélule de chardon-Marie » ou la « gélule de canneberge » se cache une histoire bien plus complexe, une frontière ferme entre le marketing et la réalité. Chaque plante a une histoire unique à raconter. Il ne s’agit pas seulement de la dose, mais aussi du contrôle de la qualité.

La technologie des extraits secs

Historiquement, les extraits secs sont une réalisation récente, obtenue par évaporation du solvant et séchage des extraits de plantes. L’application la plus courante de la technologie actuelle est le séchage par atomisation. Les séchoirs par atomisation sont des appareils où l’extrait liquide est pulvérisé en minuscules gouttelettes et séché dans une colonne d’air chaud en petites particules d’extrait sec. Ces extraits peuvent être aqueux, d’éthanol/eau, ou obtenus avec d’autres solvants comme l’acétone, le méthanol et l’acétate d’éthyle.

Les extraits secs primaires (authentiques, natifs) sont généralement mous, pâteux, telle une « résine » collante. Ils sont disponibles sur le marché et sont utilisés pour des formes liquides ou des capsules de gel mou. Habituellement, des excipients particuliers doivent être utilisés pour obtenir un aspect poudreux et une texture de « poudre » plus grossière ou plus fine. La maltodextrine de maïs est courante, mais d’autres comme la gomme d’acacia et la silice peuvent stabiliser l’extrait. La maltodextrine est un oligosaccharide/polysaccharide obtenu par dégradation partielle de l’amidon et se compose généralement de 3 à 17 unités de glucose interconnectées (Hofman, van Buul, & Brouns, 2016). Elle améliore les propriétés dites rhéologiques, notamment l’écoulement de la poudre sèche, la réduction de l’hygroscopicité et du caractère collant.

Extraits secs contre extraits liquides

kapsule herbalLes extraits secs contenus dans les comprimés et les capsules améliorent l’observance du traitement par les patients. En outre, les extraits liquides peuvent avoir un goût désagréable, ce qui peut parfois provoquer des nausées, voire des vomissements. Les comprimés ou les capsules contenant de l’extrait de busserole sont plus agréables que l’infusion de busserole, qui est astringente. L’observance du patient n’est pas la seule raison. La dose est essentielle. Il est presque impossible d’obtenir suffisamment de silymarine à partir du chardon-Marie en infusion et en teinture. La silymarine est peu soluble dans l’eau, 0,4 mg/mL (Li, Yuan, Huang, Zhou, & Liu, 2010). Comme la dose unique habituelle de silymarine est de 400 mg, il faudrait prendre 1 litre en une fois. La teneur habituelle en silymarine dans l’éthanol à 40-50% est faible ; 4,75 mg/mL et dans l’éthanol à 70vol% 18,37 mg/mL. Pour une dose de 400 mg, il faudrait prendre 21,77 ml de teinture en une seule fois (Pendry et al., 2017). Ce serait absurde. Pour de telles plantes, nous préférons utiliser des extraits secs standardisés. Les extraits aqueux ou les teintures ne sont pas tous obsolètes. L’augmentation de l’apport hydrique est également un facteur d’amélioration (soulagement de la toux, irrigation du système urinaire).

Le choix des extraits secs par rapport aux extraits liquides est parfois une question culturelle. En Italie et en France, les extraits liquides sont beaucoup plus acceptés qu’en Croatie. Les patients qui n’aiment pas les comprimés/capsules ou qui ne peuvent pas les avaler préfèrent les extraits liquides. Cependant, si la dose appropriée ne peut pas être atteinte dans les teintures et les infusions/décoctions aqueuses, nous devons proposer au patient une forme de dosage liquide préparée à partir de l’extrait sec.

Standardisation

La standardisation sauve la phytothérapie ; c’est une bénédiction pour les professionnels et une malédiction pour les producteurs. La synthèse chimique peut produire une constance de lot à lot, et la nature n’est pas aussi reproductible. De nombreux facteurs influencent la biochimie des plantes :

  • le moment de la récolte (par exemple, avant ou après la floraison, en automne ou au printemps)
  • la précision botanique (voir le chapitre sur la botanique en médecine)
  • la traitement des plantes
  • les conditions météorologiques annuelles
  • les conditions pédologiques

Le contenu des principes actifs peut varier, et les monographies des pharmacopées ont tenu compte de ces variations (voir le chapitre sur le contrôle de la qualité). Cependant, nous voulons traiter les patients chaque année avec la même dose. La standardisation nous a donné l’outil pour résoudre ce problème.

Le moyen le plus simple de standardisation est le rapport drogue/extrait, D/E ou RDE. L’élimination des composés de lest de la plante permet de « concentrer » les molécules bioactives dans les extraits. Supposons que vous ayez fabriqué 100 kg d’extrait final à partir de 500 kg de matériel végétal, le RDE = 5. Dans ce cas, 1 gramme de l’extrait correspond à 5 grammes de matériel végétal séché. Toutefois, ce RDE est un RDE total – il comprend à la fois l’extrait natif et les excipients. Le RDE natif est défini comme le rapport entre la drogue et l’extrait natif sans excipient. Dans l’exemple précédent, nous avons calculé un RDE total de 5. Si le producteur a créé cet extrait en utilisant 30% de maltodextrine et 70% d’extrait natif, le RDE natif est de 5×0,7 = 3,5. Parfois, l’extrait naturel est pulvérulent et non mou et collant, prêt à être formulé en gélules et comprimés. Dans ce cas, le RDE natif est égal au RDE total.

Plusieurs questions peuvent se poser. Quelles molécules sont « concentrées » dans cet extrait ? Avons-nous perdu quelque chose de précieux ? Le RDE = 5 signifie-t-il que 1 gramme d’extrait correspond à 5 grammes de matière végétale. Bien que le RDE soit souvent utilisé dans les certificats de qualité, parfois cela ne suffit pas. Par exemple, vous pouvez produire un extrait sec de ginkgo en utilisant l’eau comme solvant d’extraction. La dose d’extrait de ginkgo est de 120 mg deux fois par jour, mais pas un extrait sec aqueux. Il faut utiliser un autre solvant car certaines molécules bioactives ne peuvent pas être extraites dans l’eau.

L’idée de marqueurs, de molécules caractéristiques, permet de surmonter ces problèmes. L’extrait sec de ginkgo doit contenir :

  1. flavonoïdes, exprimés en hétérosides flavoniques (Mr 756,7) : 22,0 pour cent à 27,0
  2. bilobalide : 2,6 pour cent à 3,2 pour cent
  3. ginkgolides A, B et C : 2,8 pour cent à 3,4 pour cent
  4. acides ginkgoliques : au maximum 5 ppm

Cet extrait a été utilisé dans des études cliniques et est autorisé par la Pharmacopée européenne. Les autres types ne sont pas efficaces. Cependant, différents extraits sont disponibles sur le marché, standardisés à :

  • 3% de flavonoïdes de ginkgo
  • 24% de flavonoïdes de ginkgo, 6% de lactones terpéniques
  • 24% de flavonoïdes de ginkgo, 6% de lactones terpéniques et moins de 5 ppm d’acide ginkgolique

La teneur en acide ginkgolique est limitée pour des raisons de sécurité ; nous voulons un produit à base de ginkgo adapté à une utilisation à long terme. L’extrait numéro 2 est disponible mais ne garantit pas un faible niveau d’acide ginkgolique. L’extrait numéro 1 ne peut être adéquat en raison de sa faible teneur en principes actifs. Les consommateurs peuvent être facilement désorientés, ce qui crée une occasion parfaite de faire du profit. « Nos capsules contiennent du ginkgo standardisé à haute dose » semble séduisant, la dose étant de 120 mg par capsule. Très bien, mais qu’est-ce que la standardisation ? Qu’est-ce qui pousse un producteur à choisir un produit qui ne répond pas aux exigences d’efficacité clinique ? L’argent. En effet, les extraits de qualité inférieure sont moins chers.

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Certains extraits sont moins compliqués et n’utilisent qu’un seul marqueur. L’extrait sec de marron d’Inde est standardisé de 6,5 % à 10,0 % de glycosides triterpéniques totaux, exprimés en protoaescigénine.

Le type de marqueurs présents dans le ginkgo ou le marron d’Inde appartient à la classe essentielle à l’activité pharmacologique, les marqueurs actifs. Cependant, certains marqueurs ont une importance pharmacologique ou une spécificité discutable. L’extrait sec de mélisse (Melissa officinalis) est standardisé à un minimum de 2% d’acide rosmarinique. L’acide rosmarinique est intéressant et possède une activité biologique, mais de nombreuses autres plantes de la famille des Lamiacées contiennent de l’acide rosmarinique : sauge (Salvia officinalis), romarin (Salvia rosmarinus), marjolaine (Origanum majorana). La même molécule est un marqueur de l’extrait sec de menthe poivrée (Mentha x piperita). Ces plantes sont utilisées pour différentes indications, et il est clair que l’acide rosmarinique de la mélisse et de la menthe poivrée n’est pas la (seule) molécule active. La racine ou l’herbe de l’échinacée pourpre (Echinacea purpurea) est standardisée en acide caftarique et cichorique. Pourtant, les alkylamides et les polysaccharides sont essentiels à l’activité biologique (Manayi, Vazirian, & Saeidnia, 2015).

Ce sont des exemples de marqueurs qui servent d’indicateurs chimiques pour le contrôle de la qualité, les marqueurs analytiques.

Comme le diraient les avocats spécialisés dans les brevets, une personne versée dans l’art peut immédiatement remarquer une faiblesse des marqueurs analytiques. Un extrait d’échinacée pourpre peut avoir une excellente quantité d’acide caftarique et cichorique et être encore dépourvu d’alkylamides. Étonnamment, une telle standardisation peut ouvrir la voie à la falsification. Un producteur peut ajouter un marqueur synthétique ou celui isolé d’autres espèces. Cette pratique est presque régulière pour les huiles essentielles. Pour certaines espèces, gardez à l’esprit que nous n’avons pas besoin d’une seule molécule. Voir le chapitre sur le mécanisme d’action.

La question de la standardisation est tout sauf simple. Les techniques analytiques influencent fortement la détermination précise des marqueurs.

sikavicaLe chardon-Marie (Silybum marianum) est une plante bien connue utilisée pour la protection du foie. Le groupe de substances actives, les flavonolignanes, communément appelé silymarine, est essentiel pour son effet. Quelle technique utiliser pour déterminer la silymarine ?

Dans la monographie de l’ESCOP, la dose journalière de silymarine dans l’extrait de chardon-Marie est de 200 à 420 mg si elle est déterminée par la méthode de spectroscopie UV selon l’ancienne monographie DAB (Pharmacopée allemande). Cependant, l’ESCOP propose la dose de 154-324 mg de silymarine si elle est déterminée par une méthode CLHP (chromatographie en phase liquide à haute performance) de la Pharmacopée européenne. Pourquoi ? Parce que l’ancienne méthode spectroscopique UV donne des niveaux de silymarine faussement plus élevés (environ 30%). La méthode CLHP est plus exacte et plus précise (European Scientific Cooperative on, 2009). Lorsque vous achetez ou recommandez un produit à base de chardon-Marie, connaissez-vous la technique d’analyse utilisée pour l’extrait ? Malheureusement, l’Agence européenne des médicaments a apporté un chaos supplémentaire pour les produits à base de chardon-Marie.

La canneberge est souvent utilisée dans la prévention des infections des voies urinaires. Mais quelles sont ses substances actives ? Nous savons aujourd’hui qu’il s’agit de proanthocyanidines oligomères (PAC), principalement des PAC de type A. Un nombre important de produits à base de canneberge sur le marché ne sont pas standardisés. Pourquoi ? La raison est simple : les PAC ne sont pas si abondantes dans la plante, elles se situent entre 0,018 et 0,092 %. Plusieurs centaines de milligrammes d’extraits peuvent avoir une faible teneur en PAC. Même lorsqu’il y a standardisation, comme pour le chardon-Marie, la question se pose de savoir selon quelles méthodes. Celles-ci peuvent être :

  • CLHP USDA
  • Méthode Ph. Eur. adaptée de la monographie de l’aubépine
  • Bate-Smith
  • Vanilline
  • BL-DMAC

La méthode BL-DMAC (nom complet de la méthode 4-diméthyl-amino-cinnamaldéhyde de Brunswick Laboratories) donne les résultats les plus précis (Howell et al., 2010; Prior et al., 2010; Sintara et al., 2018). Des experts de plusieurs pays ont validé cette méthode. Vous pouvez en savoir plus à son sujet ici. Alors que dans le cas du chardon-Marie, les deux méthodes diffèrent d’environ 30%, les méthodes pour déterminer les PAC dans la canneberge montrent une différence plus importante. La dose minimale efficace est de 36 mg PACs par jour déterminée en utilisant la méthode BL-DMAC. En utilisant la méthode de la Pharmacopée européenne, vous obtenez 89,2 mg, tandis que la méthode Bate Smith donne un fantastique 187,2 mg. Faisons quelques calculs. Dans un produit déclarant 36 mg de PAC, si la méthode est Bate Smith, vous avez moins de 7 mg de PAC. Lorsque vous achetez/prescrivez des préparations à base de canneberge, tenez-vous compte de la dose et de la méthode ?

Faites-vous confiance à une marque ou à la science ?

L’une des grandes idées fausses des clients est la marque. La plupart des marques de produits finis ne produisent pas leurs extraits de plantes. Elles les achètent à de grands fabricants. Ces marques sous-traitent souvent la capsulation et la mise en comprimés. Est-ce une erreur ? La réponse dépend des circonstances. Les experts engagés par une marque décident du type d’extraits qu’ils vont choisir parmi les différents fournisseurs et de la dose mise dans le produit final. Le profit crée un portefeuille, et si le profit est la seule force motrice, vous obtenez la situation actuelle sur le marché. Des marques « respectées » peuvent parfois créer des produits terribles : dose inférieure à l’utilisation clinique significative, choix d’extraits de mauvaise qualité ou même frelatés. Malheureusement, nous rencontrons aussi ce problème avec les médicaments à base de plantes. Voir le chapitre sur les compléments alimentaires et les médicaments à base de plantes. Je vous invite à vous défaire de certaines illusions inutiles.

La marque vérifie-t-elle la qualité des fournisseurs ? A-t-elle des essais analytiques pour vérifier les marqueurs de standardisation ? Comment choisit-elle la dose ? Sont-ils conformes aux BPF, et à quel niveau de BPF ? Dispose-t-elle d’études de stabilité ? Comment crée-t-elle une approche marketing, et les informations qu’elle communique sont-elles scientifiquement solides ? La situation est bien pire que dans l’industrie pharmaceutique.

Les pièges des extraits secs

On m’a proposé à plusieurs reprises de créer de nouveaux compléments alimentaires pour le marché. J’avoue ma naïveté passée. A quelques exceptions près, la plupart des projets sont les suivants :

  • Trouver un extrait à bas prix, de préférence en provenance de Chine.
  • Ne pas en mettre trop, quelque chose comme 100-200 mg dans une capsule de taille 0.
  • Ne pas utiliser de capsule de taille 00, car trop d’extrait, et les gens n’aiment pas les capsules de cette taille, demandez aux gourous du marché.
  • Nous ne nous soucions pas de l’efficacité mais le produit doit être sûr.
  • Le nom doit contenir « naturel », « ultra », « forte », « full-spectrum » ou quelque chose de ce genre.
  • Dépensez des milliards de fois plus en marketing qu’en recherche et en matières premières.
  • Si vous faites des études cliniques, recherchez des biomarqueurs non pertinents chez plusieurs dizaines de patients.
  • Mettez des cristaux Swarovski si nécessaire.

Donc, laissez-moi être clair. Si vous, qui lisez ceci, travaillez pour une autre organisation mentale, je vous en félicite. Pour certaines plantes, des doses allant de 40 à 200 mg d’extrait sont acceptables : actée à grappes noires (Actaea racemosa), ginkgo, Griffonia simplicifolia, pour n’en citer que quelques-unes. Toutefois, les capsules et les comprimés doivent contenir des doses suffisantes. La dose de feuille de bouleau suggérée par l’EMA est de 2-3 g jusqu’à 4 fois par jour. Si vous utilisez l’extrait 1:4, vous devez utiliser 500-750 mg jusqu’à 4 fois par jour. Non, ce n’est pas trop, et oui, vous aurez besoin de ces redoutables capsules taille 00, ou de 2 capsules taille 0 à la fois. Malheureusement, les faibles doses sont la norme. Nous avons gâté les clients/patients comme des petits enfants. Imaginez que l’étiquette indique « prenez deux gélules taille 00 trois fois par jour ». Allez maintenant sur iHerb et trouvez un tel produit.

Les extraits de marque déposée

Les extraits exclusifs ont une technologie et une composition uniques qui les distinguent des autres. Ils peuvent également faire l’objet d’études pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques publiées dans des revues spécialisées. Ces extraits sont vendus à d’autres producteurs et leur donnent une certaine forme de crédibilité et un avantage concurrentiel.

Le Pycnogénol est un extrait d’écorce de pin dont la composition chimique est définie et qui a fait l’objet de plusieurs études cliniques dans diverses indications. Leucoselect, un extrait de pépins de raisin, est chimiquement similaire au Pycnogénol avec des oligomères définis et plusieurs études cliniques de taille pilote. Tous deux sont vendus pour la santé globale, bien qu’il manque des études à long terme pour plusieurs de leurs revendications. Le curcuma a été un sujet brûlant car les curcuminoïdes ont une faible biodisponibilité. Des extraits exclusifs sont apparus comme Meriva, BCM-95, Longvida, Novasol, chacun offrant sa solution. Leur compétitivité ressemblait à la guerre, parfois scientifiquement fondée, mais cachant la plupart du temps des faiblesses dans leurs études.

Je ne suis pas a priori contre les extraits propriétaires, au contraire. Certains d’entre eux semblent prometteurs pour l’avenir, et beaucoup ont investi dans la reproductibilité de la composition et de la qualité. Cependant, je constate un fait décevant : les producteurs de compléments alimentaires utilisent souvent des doses plus faibles que dans les études cliniques. Ils ne sont tout simplement pas obligés de le faire. La raison en est le prix, les extraits exclusifs étant onéreux, et certains d’entre eux sont tout simplement trop chers pour les données cliniques qu’ils offrent.

Références

European Scientific Cooperative on, P. (2009). ESCOP monographs, Suppl. Stuttgart; New York: Thieme.

Hofman, D. L., van Buul, V. J., & Brouns, F. J. P. H. (2016). Nutrition, Health, and Regulatory Aspects of Digestible Maltodextrins. Critical reviews in food science and nutrition, 56(12), 2091-2100.

Howell, A. B., Botto, H., Combescure, C., Blanc-Potard, A. B., Gausa, L., Matsumoto, T., . . . Lavigne, J. P. (2010). Dosage effect on uropathogenic Escherichia coli anti-adhesion activity in urine following consumption of cranberry powder standardized for proanthocyanidin content: a multicentric randomized double blind study. BMC Infect Dis, 10, 94.

Li, X., Yuan, Q., Huang, Y., Zhou, Y., & Liu, Y. (2010). Development of silymarin self-microemulsifying drug delivery system with enhanced oral bioavailability. AAPS PharmSciTech, 11(2), 672-678.

Manayi, A., Vazirian, M., & Saeidnia, S. (2015). Echinacea purpurea: Pharmacology, phytochemistry and analysis methods. Pharmacogn Rev, 9(17), 63-72.

Pendry, B. A., Kemp, V., Hughes, M. J., Freeman, J., Nuhu, H. K., Sanchez-Medina, A., . . . Galante, E. (2017). Silymarin content in Silybum marianum extracts as a biomarker for the quality of commercial tinctures. Journal of Herbal Medicine, 10, 31-36.

Prior, R. L., Fan, E., Ji, H., Howell, A., Nio, C., Payne, M. J., & Reed, J. (2010). Multi-laboratory validation of a standard method for quantifying proanthocyanidins in cranberry powders. J Sci Food Agric, 90(9), 1473-1478.

Sintara, M., Li, L., Cunningham, D. G., Prior, R. L., Wu, X., & Chang, T. (2018). Single-Laboratory Validation for Determination of Total Soluble Proanthocyanidins in Cranberry Using 4-Dimethylaminocinnamaldehyde. Journal of AOAC INTERNATIONAL, 101(3), 805-809.

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