Povijest i funkcija koenzima 10

Peter Denis Michell, britanski biokemičar 1978. godine dobio je Nobelovu nagradu „za doprinos razumijevanju biološkog prijenosa energije kroz definiranje kemiosmotske teorije“. Iz ove suhe i pomalo nerazumljive izjave skriva se dvadeset godina prije započet rad na razjašnjenju velike biokemijske enigme – kako ljudi uopće stvaraju energiju u organizmu. Iz hrane, reći ćete, ali razumijevanje fascinantnog mehanizma nije bilo jednostavno naučiti.

Priču o koenzimu 10 nećemo odmah nastaviti antropocentrično. Priča o njemu započinje davno, davno prije čovjeka. Bakterije su nevjerojatna bića koja mogu stvarati energiju iz nama potpuno egzotičnih „namirnica“, od sumpora, ugljika, željeza. Tko zna u kojem trenutku veća stanica pojela je manju bakteriju, efikasnog proizvođača energije i upregnula je tu asimiliranu elektranu za svoj život. Nastala je eukariotska stanica s mitohondrijem. Danas imamo vrlo malo sumnje u činjenicu da ono lupanje srca kad ste zaljubljeni, gibanje spermija prema jajnoj stanici, crtanje Mona Lise i skladanje simfonija ovise o energiji koju stvaraju te davno zarobljene bakterije čiji najbliži srodnici žive u našim morima kao jedni od dominantnih mikroorganizama.

Kako to one rade? Jednostavno. Stvaraju napon a fizikalne osnove su slične kao i u našim elektranama. Razlika je u gorivu jer mi ljudi koristimo razgradnju većih molekula, poput glukoze, u manje molekule. Jedina prava poanta u ovom procesu je nastajanje elektrona veće energije, slično kako hidroelektrane stvaraju energiju samo zbog toga što je voda na višoj poziciji i teži se spustiti na nižu. Tome teže i elektroni no cijeli jedan proces, respiratorni lanac, iskorištava taj pad elektrona s više energetske razine na nižu. Postoje molekule koje poput mlina stvaraju energetski bogatu molekulu, ATP (adenozin trifosfat) a ATP je glavni pokretač znatnog broja biokemijskih procesa u kojima nam treba energija. To nazivamo i respiratorni lanac u mitohondriju (za detaljnije informacije proučite neke od klasičnih udžbenika biokemije, poput Lehninger Principles of Biochemistry 7th edition).

Najvažniji aspekt koenzima 10 je vrlo jednostavan. On služi kao jedan od prenositelja elektrona s više energije na nižu, kako bi tijelo moglo stvoriti energiju u ATP-u. Koenzim 10 dio je tog respiratornog lanca. On neprestano prima elektrone (reducira se) prilikom čega nastaje ubikvinol, a potom ih šalje dalje oksidirajući se i prelazi u ubikvinon. Osim u respiratornom lancu Q10 ima funkciju antioksidansa i u fiziološkoj a ne marketinškoj razini, u kojoj reducirani oblik Q10, ubikvinol, prelazi u oksidirani oblik, ubikvinon. Njegovo prisustvo u mitohondriju gdje generiramo najveću razinu ROS-ova govori u prilog i takve fiziološke funkcije (1).

Biosinteza koenzima 10

Q10 nije klasičan vitamin poput vitamina C kojeg ne možemo sami sintetizirati. Najveći dio potrebnih količina Q10 stvaramo sami a unos prehranom samo je dodatna količina. Ishodni sastojci su lako dostupni. Prvi je biosintetski put sinteze kolesterola iz acetil koenzima A pa sve do velike molekule dekaprenil difosfata (2). Činjenica da biosinteza Q10 dijeli svoj put sa sintezom kolesterola već jasno upućuje kako statini, lijekovi koji zaustavljaju sintezu kolesterola, mogu ostaviti posljedice na razinu koenzima 10. O tome ćemo malo kasnije. Druga grana biosinteze Q10 počinje od aminokiseline tirozina preko p-hidroksibenzojeve kiseline. Potom se ta dva puta susreću spajanjem p-hidroksibenzojeve kiseline i dekaprenil fosfata i u još par enzimskih koraka nastaje Q10.

Manjak drugog gradivnog materijala, aminokiseline tirozina, ne bi trebao biti čest ali je moguć u dijetama sa smanjenom razinom unosa proteina. Ne treba zaboraviti kako je aminokiselina tirozin vrlo tražen gradivni materijal: iz nje stvaramo neurotransmitere dopamin, adrenalin i noradrenalin, hormone štitnjače te kožni pigment melanin. Uz sve to neka stanja poput običnog stresa mogu povećati razgradnju tirozina. Zanimljivo, bez obzira na različitost uzorka i posljedica bolesti sustava u kojima se koristi tirozin, svi imaju sličan dio simptomatskih manifestacija – umor i iscrpljenost. Starenjem dolazi do pada sposobnosti stvaranja koenzima 10. Postoje i genetske bolesti u kojima nedostaju pojedini enzimi u procesu sinteze koenzima 10 i koje se liječe suplementacijom (3).

Q10 hranom unosimo malo, u prosjeku svega nekoliko miligrama i ogromnu većinu potreba zadovoljavamo sami. Izuzetak u prehrani čine iznutrice, pogotovo srce, koje ima suvislije razine (nekoliko desetaka miligrama po obroku) no takve namirnice nisu redovni, svakodnevni meni (4). To govori o jednoj važnoj činjenici: o suplementaciji Q10 ne razmišljamo osim u vrlo specifičnim indikacijama koje ćemo navesti kasnije. Q10 nije vitamin C ili vitamin E kompleks koje obavezno unosimo. Ima i olahkotna okolnost: vrlo visoke doze, do 1200 mg dnevno, pokazale su se sigurne u ljudima, što je korisna informacija kod ljudi koji samostalno posežu za koenzimom 10 iz raznih motiva i razloga (5).

Uvijek kada unosimo tvar koju sami sintetiziramo, treba razmisliti oko mogućnosti da li to unošenje tvari može kompromitirati vlastitu biosintezu. Naizgled si takvo pitanje nitko ne postavlja, ali se o tome razmišljalo. Studije na životinjama i ljudima pokazale su da ne utječe što je dobra vijest (6).

Biokemijsko određivanje i referentne vrijednosti

Q10, s obzirom da ga sami stvaramo, ima jasan raspon koncentracija u krvi. Referentne vrijednosti mogu varirati ovisno o studijama, prema (7) su sljedeće:

Q10 reducirani <18 godina: 0,320-1,376 µg/mL > ili =18 godina: 0,415-1,480 µg/mL

Ukupni Q10 <18 godina: 0,320-1,558 µg/mL > ili =18 godina: 0,433-1,532 µg/mL

% reducirani Q10 <18 godina: 93-100% > ili =18 godina: 92-98%

Određivanje Q10 u nas ne pripada u rutinski set dijagnostike osim kod sumnje na genetske bolesti njegovog manjka. Kod nas je u ponudi privatnih laboratorija a i to je već određena razina dostupnosti. Velika šteta što se rijetko propisuje određivanje jer po svim pravilima bi trebao biti jedan od biokemijskih parametara kod rizičnih skupina da bi se odredila racionalna potreba za suplementacijom. Koje su to? To su prije svega svi pacijenti sa srčanim bolestima poput zatajenja srca ili s povećanim rizikom njihovih nastanaka jer je praćenje razine esencijalno za uspjeh ovakve intervencije. Moguće je određivanje i u drugim stanjima kod:

• pacijenata na statinskoj terapiji pogotovo oni koji se žale na mijalgiju (bol u mišićima) bez obzira na normalne razine kreatin kinaze
• muške neplodnosti
• neurodegenerativnih bolesti (Parkinsonova bolest)
• migrene
• profesionalnih sportaša

Kod određivanja i dijagnostike mnogi medicinski djelatnici imaju krivu percepciju kako to automatski znači da su to lijekovi u takvim bolestima. Ne, ovo je tipična priča racionalne mikronutricije, dodatne suplementacije uz lijekove a ne one K+ ili marketinške mikronutricije. U takvoj mikronutriciji pacijentu/ici utvrđujemo relevantni biokemijski manjak i ne suplementiramo naslijepo ako to nije potrebno a jedini nam je cilj, kao i uvijek, poboljšanje zdravlja koliko je to moguće. Ovakav biokemijski utemeljen pristup mikronutriciji odnosno suplementaciji kod nas tek treba razviti i kaskamo u tom kontekstu već par desetljeća za svijetom.

Drugi je problem u razumijevanju razlika između referentnih vrijednosti i ciljane koncentracije u krvi. Za sada smo svjesni ciljane koncentracije u krvi kod zatajenja srca i to ćemo definirati kasnije i ona je veća od referentnih vrijednosti. Vrlo često iz te vrijednosti “izvlačimo” zahtjeve i za druga stanja premda će tek budućnost pokazati ciljane koncentracije za druga stanja. Zašto postoji razlika? Ne zaboravimo, u normalnim okolnostima mi stvaramo dovoljno Q10, a njegovo suplementiranje je intervencija.

Kada se racionalno koristi koenzim 10?

Kako Q10 nije pravi vitamin, dijeli sličnu sudbinu kao i alfa lipoična kiselina. To znači da nema svoju RDA (preporučenu) dozu, već se koristi kao intervencija u očuvanju zdravlja ili u određenim stanjima.

Krenimo od najbezazlenije ideje: sinteza Q10 slabi tijekom godina pa ga neki znaju uzimati kao „anti age“ molekulu. No broj takvih mogućih „anti age“ intervencija je enorman, podložan promjenjivosti mode i svakako bi koenzim 10 bio samo jedan od velike liste. Neki ga znaju uzimati i kao kozmetiku “iznutra” što je čak i mudrije razmišljanje od Q10 krema (8, 9). No takva korištenja su opcijska i relativno neprilagođena niskom standardu penzionera kojima je možda i najpotrebniji.

Ispitivanja su ostavila prostor bez sumnji: niže razine Q10, odnosno suboptimalne, povećavaju rizik kroničnog zatajenja srca, a pacijenti s preboljelim infarktom miokarda imaju tipično manje razine Q10 (10). Tome se ne treba čuditi ako poznajemo važnost Q10 za tkiva bogata mitohondrijima – mišići uključujući i srce te mozak i jetra.

Kod kroničnog zatajenja srca ali i kod drugih kardioloških bolesti suplementacija Q10, pogotovo u slučaju utvrđene snižene razine u krvi, doista je smislena. Ponavljam kako se ne radi o lijeku koji isključuje druge lijekove već je mikronutritivna razina, slično kao što suplementiramo omega-3 kiseline.

Najbolje dizajnirana, placebo kontrolirana studija je Q-Simbio (11). U njoj je promatran utjecaj 300mg Q10 (3 x 100mg) kao add-on (dodatne) terapije na već postojeću drugu terapiju (beta blokatori, ACE inhibitori…) i uočen je znatan pad smrtnosti i broj neplaniranih hospitalizacija pacijenata tijekom dvije godine. Premda smo svjesni kako nam u području Q10 u zatajenju srca još nedostaje dugoročnih studija kao kod omega-3 kiselina, vrijeme je za možda najrazumniju primjenu Q10 kao mikronutritivne strategije. No tu dolazimo i do pitanje doze. U Q-Simbio studiji radilo se o dozi od 300mg dnevno, što je viša doza od prosječno percipiranih a suplementacijska industrija drži dosta visoku cijenu, nepravedno veliku, Q10. Pitanje doze i formulacije ostaje prilično otvoreno područje za razmisliti kod ove najsuvislije indikacije u godinama koje dolaze.

Q-Simbio nije bila jedina studija, premda je svakako bila najdugotrajnija. Meta analize pokazuju na rasap rezultata u kontekstu povećanja efikasnosti rada srca mjerenu ejekcijskm frakcijom lijeve klijetke. Starije studije su ukazivale na pozitivan učinak na taj parametar, dok one recentnije nisu (12). Najrecentnija meta analiza pokazuje pozitivan učinak na smanjenje smrtnosti i povećanja kapaciteta fizičke aktivnosti (vježbanja), ali ne i na ejekcijsku frakciju i NYHA klasifikaciju (13). Q-Simbio studija je u srži imala i cilj dostići koncentraciju u krvi od 2 i više µg/mL koenzima 10 u krvi i temeljem nje se i postavio ovaj zahtjev tijekom praćenja terapije. Stoga je ovo i savjet da se prati njegova razina kod ove grupe pacijenata.

Drugu primjenu koji treba naglasiti je ona kod statinske terapije. Statini su jedni od najpropisivanijih lijekova današnjice i koriste se za smanjenje povišene razine kolesterola. Statini inhibiraju enzim koji se naziva beta-hidroksimetil-glutaril koenzim A reduktaza i koji je ključan enzim u biosintezi kolesterola. Kao što smo već bili naučili, Q10 i statini dijele zajednički biokemijski put. Pomalo neobično, ali to u početku primjene statina jednostavno nismo niti anticipirali. Teoretski gledano, gotovo svaka osoba na statinskoj terapiji bi trebala uzimati određene razine Q10, no utjecaj statina na sintezu Q10 ovisi o dozi i molekuli te pacijentu/ici i ne dolazi kod svih pacijenata do pada koenzima 10 (14). Stoga populaciju takvih pacijenata možemo fokusirati na one koji imaju simptome mijalgije (bolova u mišićima) usprkos dobrim razinama kreatin kinaze koji je kod statinske terapije marker oštećenja mišića, te kod pacijenata s kardiološkim bolestima poput zatajenja srca a na terapiji statinima. Alfa i omega odluke oko koenzim 10 suplementacije tijekom statinske terapije bilo bi određivanje koenzima 10 u krvi nakon višemjesečne terapije statina, no tu pretragu pacijenti moraju platiti sami i ostaje pitanje da li je ciljna razina u krvi ista kao kod zatajenja srca (2 µg/mL).

Ovo nije priča o statinima kao dobrim ili lošim lijekovima, ovo je pitanje individualiziranog pristupa. Rezultati meta analize iz 2015. godine nisu išli u prilog te teorije i pokazuju rasap rezultata i govore i o potrebi individualizacije i većeg broja ispitanika (15). Veliko je pitanje i formulacija i oblik koenzima 10, o čemu ćemo govoriti kasnije.

Beta blokatori i gemfibrozil također mogu djelovati na razinu koenzima 10 ali kao i kod statina praćenje njegove razine individualizira preporuku, a ne teorija (16). Koja je doza? Uobičajena doza je 100 mg, premda studije govore i o nižim dozama od 60mg ubikvinola (17). Kod suplementacije Q10 kod statina treba biti pragmatičan, fokusirati se na navedene podskupine pacijenata i pratiti tijek liječenja i simptome. Kako određeni dio pacijenata regulira razinu kolesterola monakolinima iz gljivice riže (Monascus purpureus), danas prilično uniformno standardiziranih na 10 mg monakolina K (lovastatina), postavlja se pitanje – da li i kod njih? Možda, bez obzira što se radi o tipu I, odnosno starijoj generaciji statina u nižoj dozi i gdje se igramo s minimalnom efikasnom dozom koja kod mnogih pacijenata bude sasvim uspješna.

Kao i kod statina, moguće je nakon višemjesečne terapije posegnuti za biokemijskim određivanjem Q10 kako bismo objektivizirali tu potrebu. Ne postoje jasne studije u ovom kontekstu. Neki pripravci Monascus purpureus imaju već dodan Q10 upravo zbog anticipiranja tog problema, no kod nekih pripravaka nalazimo i rupe u kvaliteti. To je slabost suplementacijske industrije.

Q10 ima i druge moguće ciljane funkcije a to je prevencija kardiotoksičnog djelovanja (negativnog djelovanja na srce) nekih lijekova. Još krajem XX. stoljeća japanski su autori objavili rezultate male kliničke studije u pacijenata liječenih antraciklinima (lijekovi poput doksorubicina) (18). Pacijenti koji su primali uz standardno liječenje i Q10 imali su manje abnormalnosti poput zadebljanja interventrikularnog septuma. Rezultati su ostavili i nešto dvojbe pro et contra i nije dizajnirana neka kasnija veća studija. Da li je to i slučaj kod herceptina, lijek protiv određenih tipova tumora dojke, koji također pokazuje takve nuspojave, ne znamo sa sigurnošću. Imajući na umu veliku sigurnost Q10, individualni praćenje koenzima 10 u krvi i odluka o suplementaciji ostaje otvorena mogućnost.

Profesionalni sportaši odnosno ljudi koji intenzivno treniraju također su potencijalna kategorija. Biokemijska pozadina nam je relativno jasna. Prvo se trebamo sjetiti kako je nastanak ROS-ova u tjelovježbi pozitivna a ne negativna kategorija no samo do određene mjere. Nastanak ROS-ova je logično povećan, a Q10 učestvuje u mitohondrijskom dobivanju energije koji je isto povećan kod sportaša. Ostaje i činjenica kako to ovisi o nizu parametara. Studije u sportaša su uglavnom male, premda uglavnom i placebo kontrolirane a rezultati su prilična kakafonija, s općim zaključkom kako postoje jasne indicije kako suplementacija Q10 može pomoći u performansama i smanjenju negativnog utjecaja intenzivnog treninga na zdravlje (19).

Šarolikost studija upućuje samo na jednu, toliko banalnu činjenicu već viđenu kod statina – mjerite koenzim 10 u krvi i iz toga izvlačite potrebu za suplementacijom, jer inače red potencijalnih suplemenata neće stati u veći stan. Ostaje nam pitanje razine u krvi i neki uzimaju razinu u krvi kao i kod zatajenja srca no nikakve smjernice ne postoje u tom kontekstu. Potreba njegove suplementacije ovisit će o nivou sportaša i napora. što su treninzi duži, s više iscrpljivanja, kod profesionalnih sportaša Q10 je parametar kao i svaki drugi, poput bakra, acidobaznog statusa i raznih drugih biokemijskih pretraga u praćenju zdravlja.

Q10 se koristi i kao jedna od pomoći kod smanjene plodnosti u muškaraca i poboljšava parametre spermatozoida (20, 21, 22). U tu kategoriju gura se cijeli niz suplemenata, kombinacije Q10 s vitaminom E te karnitinom i acetil-karnitinom može biti jedna od dodatnih strategija i ona kod nas više nije egzotična. Da li je čarobni štapić – ne, a same biokemijske pretrage u ovom slučaju, za razliku od statina i kod sportaša, i nisu toliko relevantne. Jednostavno treba probati. Doze u studijama su vrlo šarolike, od 100-600mg. Pod-doziranost nekih suplemenata na tržištu u kontekstu i Q10 i karnitina i acetil-karnitina je katastrofalna bez obzira na visoku cijenu. Niste ni sumnjali, baš se takvi i najviše propisuju od strane medicinskih djelatnika jer za povećanje plodnosti ne štede se novci.

Suplementacija Q10 može biti korisna u prevenciji migrene (ne i liječenju akutne boli) i to u dozama od 100-300mg (23, 24, 25, 26, 27). U kontekstu migrene postoje i fiksne kombinacije koenzima 10 i biljke Tanacetum parthenium (povratića). S obzirom na sigurnost, suplementacija može imati smisla i ne isključuje korištenje lijekova.

Vrlo visoke doze Q10 (i preko 1 grama dnevno) korištene su kod Parkinsonove bolesti s dvojbenim rezultatima, najrecentnije meta analiza ne potvrđuje veću korist suplementacije (28, 29), ali je moguće kako efikasnost ovisi o početnoj razini Q10 u krvi i djelotvornost raste kod onih pacijenata s niskom početnom razinom (30). Da su i uvjerljiviji podaci o efikasnosti, ogromne doze ga čine na žalost nepraktičnom i vrlo skupom potencijalnom intervencijom.

Bioraspoloživost koenzima 10

Riječ bioraspoloživost je očito ušla u kulturu suplemenata često s nejasnim značenjem i pravim ratom među tvrtkama. Postoji puno studija ali su komparatori dosta nestandardizirani, a dr. Google nudi za zbunjene ljude prilično suprotstavljene ideje. Kakvi oblici postoje?

• Postoje klasični kristalni oblici, odnosno u obliku „praška“ u kapsulama i tabletama. Zbog svojeg „repića“ u strukturi molekule, Q10 je iznimno slabo topiv u vodi i zbog toga mu je smanjena bioraspoloživost. Ubikvinol je nešto bolje topiv u vodi ali ne i znatno bolje.
• Na tržištu postoje reducirani ubikvinol i oksidirani ubikvinon. Velika je debata koji od njih je bolje raspoloživ i svađe na internetu imaju osim znanstvene i marketinšku pozadinu.
• Zbog svoje slabe topivosti u vodi, postoje oblici otopljeni u lipidnom matriksu odnosno ulju, pa stoga normalnim procesom probave masti teoretski bolje apsorbiramo takav Q10.
• Postoje oni tipovi otopljeni u ulju uz dodatak emulgatora čime se teoretski još više postiže bolja raspoloživost. Neki oblici su kreirani kao nano-emulzije i bez dodatka ulja. Ovdje je iskorištena već isprobana farmaceutska tehnologija stvaranja emulzija.
• I ubikvinol i ubikvinon mogu biti otopljeni u uljima ili kreirani kao samoemulgurajuće formulacije.

U toj šumi mogućnosti što je dobro?

Prvo pogledajmo što se zbiva s Q10 (31). Q10 se apsorbira s mastima u prehrani i sugerira se uzimanje Q10 uz obrok koji sadrži masti. Ukoliko se unosi u oksidiranom obliku (ubikvinon) tijekom procesa apsorpcije dolazi do redukcije u ubikvinol, koji je i dominantni oblik u ljudskoj krvi. Sama apsorpcija je prilično loša, samo dio doze se apsorbira i povećanje doze iznad nekih granica NE znači da će se povećati i njegova razina. Vrijedi pravilo – ako se daje iznad 100 mg ne dati odjednom dnevnu dozu, već razdijeljenu na 2-3 pojedinačne doze.

Nakon apsorpcije koenzim 10 se nalazi u hilomikronima, oblicima lipoproteina, a nakon par koraka metabolizma u jetri se prenosi na LDL/VLDL lipoproteine i tako se dostavlja tkivima – barem u teoriji. Postoji određena razina dvojbe u da li egzogeni Q10 (znači iz suplemenata) uopće ulazi u ciljne organe. Kako je nemoguće napraviti etičku studiju u ljudima, studije u životinjama pokazuju kontradikcije oko ulaska u ciljne organe kao što je srce. Pretpostavka je da se u ljudima to zbiva, pogotovo zbog djelotvorne primjene kod nasljednih bolesti manjka Q10. Višak koenzima 10 izlučuje se uglavnom putem žuči u crijevo te fecesom van organizma; jedan mali dio izlučuje se bubrezima u obliku fosfata.

Bombardirani marketingom treba ostati hladne glave. Generalni zaključak je sljedeći: na vrlo kratke staze, kristalni oblici imaju slabiju bioraspoloživost od uljnih disperzija i otopina a najbolji su oblici emulzije (33, 33). Na duge staze, te su razlike ponekad prisutne ali su često dvojbene. Pogledajmo primjere. Grupa autora uspoređivala je dva oblika u kojima je koenzim 10 otopljen s emulgatorima, dva oblika u kojima je raspršen (dispergiran) u ulju te kristalni oblik (34). Pogledajmo rezultate u tablici: