Pacijent 39. „Pregledaš li čovjeka s tumorom koji izbija na prsima, i nađeš li da su raširene otekline s gnojem, i budu crvene, i budu vruće iznutra kada takneš rukom, otvorit ćeš oteklinu i izvući gnoj van.“

Pacijent 45. „Pregledaš li čovjeka kojem tumori izbijaju na prsima i pronađeš li otekline na cijelom prsima, staviš li ruku na tumore i nađeš li da su hladni, unutar njih ne bude vrućina staviš li svoju ruku na njih, nema granulaciju, ne tvore tekućinu, ne stvaraju tekuće izlučevine i izbočeni su u tvojoj ruci; reći ćeš, on ima izbočeni tumor. Nema lijeka. Nađeš li takve tumore na bilo kojem dijelu tijela, liječit ćeš ga sukladno uputama da lijeka nema.“

Tako bijaše zapisano u Edwin Smith papirusu čije se izvorište voli vezati uz legendarnog Imhotepa. U ovim opisima možete naći puno. Razlikovanje infekcije s upalom od tumora. Liječenje gnojnih upala zarezivanjem i pražnjenjem gnoja. Iskrenim priznanjem vlastitih ograničenja u liječenju čovjeka. Ostavljaju i dvojbe. Da li je pacijent 39 možda ipak imao tumor, da li je tretman „otvaranjem otekline“ bio pokušaj liječenja infekcije ili tumora? To otvaranje, precizno je opisano, radilo se posebnom usijanom „lancetom“ koja je bila puno veća od današnjih. Jesu li stari Egipćani bili nadomak povezivanja tumora, infekcije i imuniteta kroz upalni odgovor? Na ta pitanja nikada nećemo imati odgovor.

Albert Calmette i Camille Guérin, dva francuska istraživača ostala su upisana u povijest medicine po BCG soju, prvom cjepivu protiv tuberkuloze. Cilj je bio jasan, trebali su naći soj koji potiče imunološku reakciju a da ne izaziva bolest. Lako za reći. Uzeli su vrstu Mycobacterium bovis koja izaziva bolest u životinja i tvrdoglavo ju presađivali. Otkrili su kako goveđa žuč ima sposobnost da utiša ubojitost i zbog toga su taj soj nazvali „bacille tuberculeux bilié“ a mi bismo ga smiješno preveli kao „ožučnjeni bacil tuberkuloze“. Nakon preko 230 prebacivanja iz podlogu na podlogu kroz puno, puno godina, dobili su što su htjeli, bacil Calmette- Guérin. Jednu stvar nisu tada niti sanjali. 1976. godine Morales i njegovi suradnici objavit će pozitivno iskustvo u liječenju tumora mokraćnog mjehura upravo s BCG cjepivom koje se daje direktnim ubrizgavanjem u mokraćni mjehur. Ovaj način liječenja održat će se do danas, ali nas je trebao naučiti da tragamo dalje. BCG će, sasvim očito, potaknuti lokalni imunološki odgovor što će potaknuti i napad na tumor. No jesu li oni bili prvi koji su se toga dosjetili? Niti približno. Prelistat ćemo kalendar puno, puno prije.

Peregrine Laziozi (1265–1345) je bi mladi svećenik kada mu je tumor napao nogu. Toliko je bilo ozbiljno da je nogu trebalo amputirati, no kada je konačno došao liječnik bolesti nije bilo niti traga. Ovaj „tumor svetog Peregrina“ postao je primjer spontanog izlječenja, a odgovor smo mogli naći u mističnoj sferi čuda ili u traganju za razlogom spontaniteta. Medicinska literatura poznaje niz opisanih slučajeva spontanog i trebali smo naći što to čini spontanost.

1868. godine dr. Busch a 1882. godine i dr. Fehleisen objavljuju istu pojavu – smanjenje tumora nakon infekcije zvane erizipel, bolesti koju izaziva streptokok. William Coley je bio američki liječnik i radio u New Yorku. Prošao je šok gubitka prve pacijentice koja je umrla usprkos operativnim pokušajima liječenja. No, pažnju mu je uskoro privukao sljedeći pacijent, imigrant kojem je upravo operirao zloćudni tumor kostiju, sarkom, veličine jajeta. Operacijom nije mogao ukloniti cijeli tumor i sudbina pacijenta bila je zapečaćena. To je bilo doba prije antibiotika i pacijentu je rana postala inficirana streptokokom. Na čuđenje cijelog tima, infekcija je – smanjila tumor. William Coley bio je fasciniran i započeo je empirijski pokušaj liječenja tumora infekcijama. Nije to bilo nimalo jednostavno niti etično. Ponekad bi bilo nemoguće izazvati infekciju, ponekad bi se razbuktala van kontrola i čak izazvala smrtni ishod. Igrati se infekcijama u doba prije antibiotika bila je riskantna igra. Stoga je došao na ideju – dvije bakterije, Streptococcus pyogenes i Serratia marcescens, ubio je zagrijavanjem i koristio mrtve bakterije. „Coley’s toxins“ „Coleyevi toksini“ početkom dvadesetog stoljeća dobili su medijsku pažnju, ali njihova stvarna korist, nakon početnog oduševljenja, postala je dvojbena. Medicinska znanost mijenjala je više puta stav prema ovom načinu liječenja. Najbitnije je bilo jedno – naučiti imunologiju.

Već smo naučili kako neke opasne bakterije u sebi sadrže tvari koje pojačavaju imunološku reakciju. To je sasvim logično, imunološki sustav je evolucijska novost u svijetu mikroorganizama. Kod tumora puno toga može biti loše i razvijeni su razni pristupi liječenju ili pokušajima liječenja. Jedan pristup je zaustaviti njihovu ekspanziju direktnim djelovanjem na njih. No, tumori su iskoristili jednu slabost imunološkog sustava.

„Snaga bez kontrole ne znači ništa“, glasila je jedna stara reklama za automobilske gume. Imunološki sustav je toliko moćan da nas može ubiti u iznimno brzom vremenskom roku. Morao se trenirati tolerirati neopasne tvari i mikroorganizme koji čine dio našeg tijela. Zbog toga su nastali proteini, receptori, na stanicama imunološkog sustava koji ili potiču ili koče imunološke reakcije. Neki tumori su razvili strategiju aktivnog kočenja imunološkog sustava protiv samog sebe. PD-1 (programmed cell death protein 1) i CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) su dva, ne jedina, receptora preko kojih tumor naređuje imunološkoj stanici da „zakoči“. I BCG cjepivo i Coleyev toksin naučili su nas da imunološki sustav može puno toga odraditi ako se ta kočnica digne i njihova primjena ni s kojeg aspekta nije uzaludna. Ako je Félix d’Hérelle otac fagoterapije infekcija, onda je William Coley otac imunoterapije i vizionar njenog korištenja i prije no smo znali imunologiju onoliko koliko ju poznajemo danas.

2010. godine prezentirani su prvi rezultati liječenja tumora ipilimumabom, protutijelom koje diže kočnicu CTLA-4. Godinu kasnije je i registriran. Nivolumab i pembrolizumab su registrirani 2014. godine i oni djeluju protiv druge kočnice, PD-1. Naizgled dobili smo čudo. Dizači s kočnice imunološkog sustava su doista pravi „imunostimulatori“ i ako tumor doista ima takav protein, imunološki sustav dobit će dozvolu za njegovo ubijanje. Na žalost, oni nisu specifični i niz vrlo ozbiljnih nuspojava poput upala crijeva ili autoimunih bolesti rizik su ovakve terapije. Kočnice postoje s razlogom.

I pokušaji liječenja mikroorganizmima i dizačima kočnica su nespecifični, sa svim svojim nedostacima. Zbog toga su imunolozi otišli korak dalje. Najbolje bi bilo educirati imunološki sustav da napada tumor pacijenta, ali ne i druga tkiva. Za ovo je bilo potrebno probiti veliki led individualizacije terapije. U tehnologiji koja se zove CAR-T (Chimeric antigen receptors), iz pacijenata se izoliraju limfociti, „educiraju“ da napadaju baš tumor pacijenta, i potom vraćaju u tijelo. Kako to već bude, poneki primjeri su bili senzacionalni, poneki opet praćeni problemima pretjerano aktivnog imunološkog sustava. Drugi je problem etički – cijena je vrlo velika. Ovaj pristup se tek sprema ući u širu primjenu i uz sve nije lišen rizika.

Sa vašeg vjetrobranskog stakla pijesak uspomena na pacijenta 39 i pacijenta 45 polako se isprao. Treba ići dalje, dnevne zadaće zovu. Prekršili smo riječi Imhotepa da ćeš liječiti tako da lijeka nema, od usijanog željeza, erizipela i koktela bakterija, preko dizača kočnice do lijeka koji su vlastita vojska limfocita. Teško mi je uvijek pisati o onkologiji, toliko priča još nismo završili, životi se nižu. Ljudski život je kratak i tko zna, tek će sljedeća generacija doista sigurno pomoći pacijentu 45. Mi smo nestrpljivi a Sfinga nas ne pušta dok joj ne odgovorimo na zagonetke. Iz svijeta mikroorganizama, tko zna, možda ćemo još naučiti o imunologiji tumora. U pješčanoj oluji vremena svako zrno je bitno, svako zrno, jedan čovjek.