Dublje, dublje, pobjeći se mora, duboko u zemlju koja je tutnjala i podrhtavala hodom divova s površine. U doba Cenomana stara dinastija dinosaura bila je daleko od izumiranja. Malene životinje pobjegle su u užasu, u jamama skrivat će se sisavci. Skrivat će se i malena hladna bića, odreći će se vlastitih udova i istraživat će tamu ispod hoda divova puzeći vlastitim tijelima. Lako će biti kasnije ljudima, tim bićima svjetla, Beč i Pariz imat će noćnu rasvjetu, stvorit ćemo mobitele i istraživat ćemo svjetlo, plaže Vijetnama i uvalu Blaca. Nećemo imati hrabrosti proći kroz vlastitu tamu, prokletstvo o koje ćemo se spoticati do dana današnjeg. Zmije su savladale vlastitu tamu.
Mrzit ćemi ih. Θηρίον. Zvijer. Od te riječi nastat će terijak, svelijek antičkog doba. Andromah, liječnik bezočnog cara Nerona, dodat će zmiju u terijak. I još više opija. Meso otrovnice trebalo je čuvati čovjeka od sveg otrova. Uzalud. Mrzili smo zmije, bit će Sotona sama koja je nagnala ljude za izlazak iz raja. Razumijemo, i danas najmanje 100 000 ljudi umre od posljedica ugriza otrovnih zmija, sasvim dovoljno za mržnju i strah. Malo nas tješi da su čistači neugodnih glodavaca. Bit će ipak i simbol svetosti, strahopoštovanje.
Maurício Oscar da Rocha e Silva bio je brazilski farmakolog fasciniran zmijskim otrovom. Sirote zmije nisu imale drugih odabira. Otrov je nastao konvergentnom evolucijom bezbroj puta i ako su mislile uhvatiti bez nogu i ruku tako brzi plijen kao što su miš ili gušter, zmije su morale pribjeći kemijskom oružju. U tom su bile kreativne. Zmijski otrovi mogu djelovati na živčani sustav ili djelovati na krvožilni sustav i maleni plijen je osuđen na smrt. Četrdesetih godina XX. stoljeća Maurício bacio je oko na jednu od brazilskih otrovnica, Bothrops jararaca. Htio je shvatiti mehanizam otrovnosti. Otrov zmije inkubirao je s plazmom, tekućim dijelom krvi bez stanica. Jedna tvar iz te krvi imala je sposobnost naglog spuštanja krvnog tlaka. Skinut je veo s predivne molekule ljudskog tijela – bradikinina. Bradikinin ima podosta fizioloških funkcija u tijelu uključujući i upalu. Omogućuje širenje krvnih žila i ulazak imunoloških stanica u tkivo iz krvotoka, a istovremeno služi u nastanku boli. Mudra strategije zmije jararace – nagli pad tlaka izazvat će kolaps krvožilnog sustava glodavca. Pomalo neugodno ako se to desi čovjeku, srećom, smrtnost ugriza ove zmije vrlo je niska.
Njegov kolega Sérgio Henrique Ferreira nije bio zadovoljan činjenicom kako zmijski otrov omogućuje stvaranje bradikinina u plazmi. Htio je shvatiti koje molekule u tome učestvuju i serija ispitivanja okrunit će se 1965. godine radom bez kojeg ne bismo mogli zamisliti farmakologiju krvožilnog sustava: A bradykinin-potentiating factor (bpf) present in the venom of Bothrops jararaca. Tražio je koje to točno molekule „potenciraju“ bradikinin i spuštaju krvni tlak. Britanski istraživač John Vane bio je u svjestan važnosti ovog otkrića i cijeloj priči dao je drugu dimenziju. Zmijski otrov nije samo „rušio“ tlak poticanjem bradikina. On je smanjivao stvaranje druge važne molekule koja regulira krvni tlak, angiotenzina II. Angiotenzin II dio je jedne od najvažnijih okosnica kontrole krvnog tlaka. Središnji organ koji „osjeća“ krvni tlak su bubrezi. U slučaju da osjete pad krvnog tlaka, bubrezi će stvoriti enzim renin. Renin će „napasti“ protein angiotenzinogen i nastat će protein angiotenzin I. Pluća (te dijelom bubrezi) će drugim enzimom nazvanim ACE od angiotenzina I stvoriti angiotenzin II, a on podiže krvni tlak. Otrov zmije zaustavljao je enzim ACE te angiotenzin II ne bi mogao odraditi svoj posao.
Renin-angiotenzin sustav postat će legenda fiziologije, a mi ćemo se diviti mudrosti zmijskog otrova jararace. Ne samo da podiže bradikinin i tako smanjuje krvni tlak, nego istovremeno onemogućuje bubrezima da podignu krvni tlak reninom. Plijen je osuđen na propast i smrt postaje milostiva. Sérgio Henrique započet će suradnju s Lewis Joel Greene, američko-brazilskim znanstvenikom. Njihove istraživačke grupe otkrit će prvi peptid, molekulu sastavljenu od nekoliko aminokiselina, koja je zadužena za rušenje krvnog tlaka. Taj peptid nazvat ćemo teprotid.
Nije li to bilo divno? Imali smo u rukama molekulu koja može smanjiti povišeni krvni tlak, netko bi mislio, samo je trebalo napuniti to u kutijicu i plasirati na tržište.
Kad bi barem to bilo tako jednostavno.
Peptidi nisu spretni lijekovi. Ne mogu se davati oralno jer će se razgraditi u probavnom sustavu. Davati injekcije svaki dan, složit ćete se, nije jednostavno, a postojao je i rizik razvitka imunološke reakcije na teprotid. Trebalo je naći način da se molekula „skrati“ kako bi se mogla apsorbirati.
Drugi problem bile su skepse tadašnjih stručnjaka za krvni tlak. Mnogi su smatrali kako je renin-angiotenzin sustav odgovoran samo za najteža stanja povišenog krvnog tlaka te kako on nema značenje u kontroli „uobičajenih“ oscilacija krvnog tlaka. Nakon dosta dilema započet će istraživački projekt u tvrtki ER Squibb and Sons (sada Bristol Myers Squibb). Usprkos velikom trudu kemičara svi putevi su završavali u slijepoj ulici. 1974. sreća se osmjehnula. Objavljen je prvi „maleni“ inhibitor enzima vrlo sličnog ACE enzimu, karboksipeptidaze A. Odmah su se bacili na posao i uskoro je rođen – kaptopril. Kaptopril je bio sve što lijek treba biti – malena organska molekula koja se može koristiti u kapsulama ili tabletama. Skoro je propao u kliničkim istraživanjima. Znanstvenici su se odlučili za odveć velike početne doze i pacijentima bi znao dramatično pasti krvni tlak. S početnih 1000mg doza je smanjena više od deset puta. Rođen je prvi ACE inhibitor i registriran je 1980. godine. U današnje doba šume podataka malo smo svjesni koliku su revoluciju u liječenje hipertenzije (povišenog tlaka) unijeli ACE inhibitori poput kaptoprila. Otkriće svakodnevne važnosti renin-angiotenzin sustava omogućit će nastanak i druge klase lijekova protiv povišenog krvnog tlaka – angiotenzin II receptor antagonista poput losartana. Mnoge klase lijekova donijelo je i odnijelo more, ali usprkos nekim manama poput, primjerice, kašlja kao nuspojave, ACE inhibitori su se održali do današnjeg dana.
Jesmo li se ikada zahvalili zmijama? O ne, ne samo na ACE inhibitorima. Tirofiban iz zmije Echis carinatus, Eptifibatide iz Sistrurus miliarius, Reptilase/Plateltex iz Bothrops atrox, Defibrase i Vivostat iz Bothrops moojeni, sve su to lijekovi koji djeluju na zgrušavanje krvi. Neki lijekovi će tek možda i doći. Oxynor iz australske zmije Oxyuranus scutellatus možda će biti lijek za zacijeljivanje (kroničnih) rana a Cenderitide iz Dendroaspis angusticeps možda će biti lijek kroničnog zatajivanja srca i sasvim nova klasa koja zaustavlja procese fibroze zdravog tkiva. I svakako nisu jedini, nekoliko desetina molekula zmijskog otrova moglo bi u ovom stoljeću spašavati živote.
Dublje, dublje, pobjeći se mora, duboko u zemlju koja tutnji i podrhtava ispod gusjenica tenkova i tepiha bombi. Maknut će se ta nama omražena bića, zašto da nam stoje na putu? S tugom nas promatraju. U doba Antropocena tek nastala dinastija ljudi čini tek jednu grešku. Gledamo u nebesa i sanjamo o anđelima dok djeci vezujemo ruke bodljikavom žicom ili, još gore, ostavljamo im svijet u kojem će se hraniti plastikom. Duboko u crnilo treba ući, ispod zemlje gdje je tama suočit ćemo se s vlastitim otrovima. Tko stremi samo nebesima ignorirajući duboku tamu sebe, postat će blato u koje tone. Tko živi samo na površini plitkih privida običaja, nikada neće doista živjeti. Naučit ćemo najveću od svih zadaća ljudske vrste – kako otrov transformirati u lijek. Ne samo na (bio)kemijskoj razini.
Kaže moj prijatelj letač, zašto ga u Alpama uvijek čeka isti poskok na stijenama? Da pretvoriš otrov svog straha u lijek, bedak jedan. Samo gleda da li te dobro podučio. Tko, doista, ne bi (za)volio zmije?
